242例耐多药结核病患者特征及治疗转归的影响因素分析

周银发 张山鹰 柳珍妮 林勇明 林淑芳

·论著·

242例耐多药结核病患者特征及治疗转归的影响因素分析

周银发 张山鹰 柳珍妮 林勇明 林淑芳

目的了解福建省耐多药结核病(MDR-TB)患者特征及治疗转归情况，并探讨其影响因素。方法通过全国《结核病专报系统》导出2012年1月1日至2014年12月31日在福建省登记的242例MDR-TB患者信息，描述性分析患者的社会学、临床学特征及治疗转归情况；单因素及多因素logistic回归分析影响MDR-TB患者治疗转归的因素。结果242例MDR-TB患者中男性患者占78.9%(191/242)，农民工占57.9%(140/242)，平均年龄(44.2±13.5)岁；除同时耐异烟肼和利福平外，对链霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星和卡那霉素的耐药率分别为60.7%(142/234)、38.3%(88/230)、30.7%(74/241)和4.6%(11/238)。其中进行治疗者156例(64.5%)，治疗成功率为57.7%(90/156)。多因素logistic回归分析显示年龄≥55岁(OR=2.55，95%CI=1.06～6.11)，职业为农民工(OR=0.45，95%CI=0.26～0.78)，登记分类为复治(复发、返回及复治失败)(OR=3.49，95%CI=1.51～8.07),以及对氧氟沙星耐药(OR=0.35，95%CI=0.16～0.78)是156例MDR-TB患者治疗成功的危险因素。结论MDR-TB患者中以中青年、男性及农民工偏多，且对链霉素耐药率较高；需加大对年龄≥55岁、职业为农民工，以及登记分类为复发、返回和复治失败的MDR-TB患者的健康教育、疗效观察，并及时调整方案，以提高患者的治疗成功率。

结核，抗多种药物性； 疾病特征； 治疗结果； 因素分析，统计学

结核病是一种严重威胁人类生命健康的慢性传染病，耐多药结核病(MDR-TB)的出现是自20世纪90年代以来全球结核病疫情回升的主要原因之一[1]。我国是全球30个结核病高负担国家之一，同时也是30个MDR-TB高负担国家之一[2]。因此，MDR-TB防治工作是结核病防治工作的重点之一，且MDR-TB具有治疗时间长、治疗药物多、治疗费用高、不良反应多、治疗效果差及传染期长等特点，因此也是结核病防治工作难点之一[3-5]。全球基金结核病项目作为我国结核病防治规划的有力补充，促进了全国结核病防治规划的顺利实施[6]。2009年在全球基金结核病项目的支持下，福建省在厦门市率先开展MDR-TB防治工作，而后逐渐覆盖至全省，笔者通过对福建省2012—2014年MDR-TB登记、治疗转归情况及其影响因素进行分析，为目前全省MDR-TB防治工作策略制定提供参考依据。

资料和方法

一、资料来源

通过《中国疾病预防控制信息系统》的子系统《结核病信息管理系统》(亦称《结核病专报系统》)导出2012年1月1日至2014年12月31日在福建省登记的242例MDR-TB患者信息，然后导入至Excel 2007软件。为保护患者信息安全，导出患者信息后及时删除患者的身份证号、电话及详细住址。

二、研究方法

1. 相关定义：(1)MDR-TB：至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病；(2)广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)：在同时对异烟肼和利福平耐药的基础上，还对任意一种氟喹诺酮类药物和三种二线抗结核药物注射剂(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少一种耐药；(3)新患者：从未接受过抗结核药物治疗，或治疗<1个月的初治患者；(4)复发：最近的治疗结果为治愈或完成治疗，之后又出现痰细菌学阳性的患者；(5)返回：患者中断治疗连续2个月或2个月以上，返回治疗时痰细菌学阳性的患者；(6)初治失败：新患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性的患者；(7)复治失败：复治涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性的患者；(8)初治2、3个月末阳性：新涂阳患者治疗至2个月末或3个月末痰涂片仍然阳性的患者[7]。

2.资料整理：将导出的MDR-TB患者信息，采用Excel 2007软件对数据进行筛选，保留与本研究有关的数据[包括姓名、地区、登记日期、年龄、性别、职业、民族、现详细地址类型(指本省其他地市，本市其他县区、本县区和其他省)、登记分类、药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果、确诊结果、既往抗结核治疗史及停止治疗原因]，并将导出的相关信息进行整理，对患者的职业、登记分类、年龄和停止治疗原因进行分类合并，并对其进行赋值。

3.资料分析：将整理后的数据导入SPSS 17.0软件中做进一步统计学分析，采用描述性分析MDR-TB患者的社会学、临床学特征及治疗转归情况；单因素分析不同转归结果中变量间差异是否存在统计学意义(检验水准为0.05，即P<0.05为差异有统计学意义)；采用非条件logistic逐步回归分析方法筛选MDR-TB患者治疗转归的影响因素，入选检验水准为0.10，剔除检验水准为0.15。

结 果

一、MDR-TB患者特征及治疗转归情况

2012—2014年福建省共确诊并登记耐药结核病患者262例，包括MDR-TB患者242例及XDR-TB患者20例。242例MDR-TB患者中最小年龄18岁，最大81岁，其中30～60岁的患者占69.8%(169/242)，平均年龄(44.2±13.5)岁；其中有5例为少数民族患者；191例男性患者(78.9%),职业为农民工的患者占57.9%(140/242)；户籍不在居住县(区)的患者占42.1%(102/242)。除耐异烟肼和利福平外，对其余4种药的耐药率高低依次为链霉素[Sm, 60.7%(142/234)]、乙胺丁醇[EMB, 38.3%(88/230)]、氧氟沙星[Ofx, 30.7%(74/241)]和卡那霉素[Km, 4.6%(11/238)]；在各种耐药组合中同时耐异烟肼、利福平和链霉素者最多，为58例(24.0%)；其次为同时只耐异烟肼和利福平者，为52例(21.5%)。

242例MDR-TB患者中，仅进行治疗者为156例(64.5%)，治疗成功90例(包括治愈和完成疗程)，治疗成功率为57.7%。156例患者平均年龄(42.4±13.3)岁，其他社会学特征见表1。

二、影响MDR-TB患者治疗转归的单因素分析

单因素分析结果显示，156例MDR-TB患者的治疗转归情况在登记分类、年龄、职业、氧氟沙星药敏试验结果及既往抗结核药物治疗史差异均有统计学意义(P值均<0.05)；在未治疗成功的MDR-TB患者中，年龄≥55岁、职业为农民工、对氧氟沙星耐药、复治患者及使用过一二线药物的比率与治疗成功的患者比较，差异均有统计学意义(P值均<0.05)，详见表1、2。

表1 156例不同社会学特征MDR-TB患者的治疗转归情况

注a：“其他”包括商业、教师、学生、干部、离退人员、海关、离退休人员、工作不详。b：“户籍(现详细地址类型)”本地为本县区，外地包括其他省、本省其他地市以及本市其他县区

表2 156例不同临床特征MDR-TB患者的治疗转归情况

注a：“初治患者”包括新患者，2、3个月末涂阳及初治失败患者；“复治患者”包括复发、返回及复治失败患者；“其他”包括既往治疗史不详的涂阳患者、既往进行过肺外结核治疗的患者，及MDR-TB治疗失败患者等。b:部分患者无4种药物的药敏试验结果

表3 变量赋值及共线性诊断结果

注a: “其他”包括商业、教师、学生、干部、离退人员、海关、离退休人员、工作不详；b: “其他”包括既往治疗史不详的涂阳患者、既往进行过肺外结核治疗的患者及MDR-TB治疗失败的患者等

表4 156例MDR-TB患者治疗转归影响因素的logistic回归分析

三、影响MDR-TB患者治疗转归的多因素logistic 分析

以MDR-TB患者治疗转归结果为因变量，以单因素分析结果筛选出的变量作为自变量行多因素logistic回归分析；将分析所需的变量赋值，并采用容差和方差扩大因子行共线性诊断，当容差<0.1或方差扩大因子>10，可以认为存在多重共线性，各变量间不存在共线性关系(表3)。

logistic回归分析结果显示年龄、职业、登记分类，以及氧氟沙星药敏结果对MDR-TB患者的治疗转归结果有影响，年龄≥55岁、职业为农民工、耐氧氟沙星是MDR-TB治疗成功的危险因素，对治疗转归结果影响大小依次是登记分类、氧氟沙星药敏结果、职业和年龄(表4)。

讨 论

2012—2014年福建省登记的MDR-TB患者主要以男性、中青年和农民工为主，这与福建省肺结核患者的流行特征相符[8]，可能与这些人群工作强度较大、经济条件差及有抽烟、喝酒等不良嗜好有关[9]，这些人群既是普通肺结核防治工作重点，同时也是MDR-TB防治的工作重点。

242例MDR-TB患者虽然对链霉素、乙胺丁醇以及卡那霉素的耐药率低于2007—2008年全国耐药基线调查结果(72.6%、55.4%、12.5%)[10]，以及与2010—2011年福建省耐药监测结果(62.0%、67.1%、10.1%)[11]相比已经有所降低，但链霉素、乙胺丁醇耐药率仍处于高水平，尤其是链霉素；另外本次分析中发现氧氟沙星的耐药率要高于全国耐药基线调查结果(27.4%)及福建省耐药监测结果(25.8%)，这可能与氧氟沙星作为革兰阴性菌的抗生素，在临床上持续广泛应用有关。因此，为福建省MDR-TB患者选择治疗方案时，链霉素应尽量避免使用，另慎用乙胺丁醇与氧氟沙星。

本研究中242例MDR-TB患者纳入治疗率为64.5%，虽然比全国平均纳入治疗率(60.5%)高[3]，但仍有部分患者未纳入治疗。以往认为复治、并发糖尿病与不规律用药是MDR-TB产生的主要危险因素[12]，但最新研究发现MDR-TB传播才是造成MDR-TB流行的主要因素[13]，而未纳入治疗的患者在MDR-TB传播过程中起到主要传染源的作用，因此采取相应措施提高纳入治疗率和治疗成功率，可降低MDR-TB的传播和流行。

文献报道的MDR-TB患者治疗成功率范围很宽，从低至21%到高至77%。本研究中纳入治疗的156例患者治疗成功率为57.7%，较杜建等[14]分析的标准方案治疗成功率高(52.0%)，但较Kibret 等[15]Meta分析的耐多药结核病平均治疗成功率低(63.5%)，处于中等水平，可见存在较多影响MDR-TB患者治疗成功的因素存在。

本次研究纳入了性别、年龄、户籍、职业、既往抗结核治疗史、登记分类及链霉素、乙胺丁醇、氧氟沙星和卡那霉素的药敏试验结果共10个因素，通过卡方检验和logistic回归分析发现，年龄≥55岁、职业为农民工、登记分类为复治(复发、返回及复治失败)及耐氧氟沙星等4个因素是MDR-TB治疗成功的危险因素。虽然本研究分析既往抗结核治疗史不是MDR-TB患者治疗转归的危险因素，但有研究表明既往抗结核治疗史是MDR-TB患者2个月末痰菌阴转的危险因素[16]，因此对于有既往抗结核治疗史的患者仍需引起重视，需及时监测其痰菌阴转情况。年龄大同样也是影响涂阳肺结核治疗成功的危险因素[9]，这可能与年龄大者各种脏器功能退化，免疫力下降及并发症增多等有关。职业是MDR-TB治疗转归的影响因素，这与其他文献报道一致，但不同的是本研究中职业为农民工是MDR-TB治疗成功的危险因素而不是保护因素[17]，这可能与其相对文化和经济程度较低，而MDR-TB治疗时间长，治疗费用高，不良反应多，易因为治疗依从性较差导致治疗中断而影响疗效。氧氟沙星作为氟喹诺酮类药物的一种，是MDR-TB治疗二线核心药物之一；而氟喹诺酮类药物母体结构相似，存在不完全交叉耐药[18]，因此对氧氟沙星耐药会降低对MDR-TB治疗成功率。登记分类为复发、返回和复治失败的患者治疗成功率低，可能与其本身存在病情复杂以及依从性差等特点有关。建议福建省在制订与实施MDR-TB防治规划中，应注意重视对年龄≥55岁、职业为农民工及登记分类为复发、返回和复治失败的MDR-TB患者的健康教育，提高他们对MDR-TB防治的认识，减少其不良嗜好，增加营养支持，提高患者的依从性；加强疗效观察及重视氧氟沙星药敏试验结果，及时调整方案，从而提高患者的治疗成功率。另外，本研究资料属于回顾性资料，纳入的分析因素仅从《结核病专报系统》中获得，存在不够全面的问题，如地理、经济、文化、认知态度等因素的影响情况，还需进一步收集数据进行深入研究。

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Analysisoncharactersof242patientswithmultidrug-resistanttuberculosisandthefactorsinfluencingtheirtreatmentoutcomes

ZHOUYin-fa,ZHANGShan-ying,LIUZhen-ni,LINYong-ming,LINShu-fang.

TheDepartmentofTuberculosisPreventionandControl，FujianCenterforDiseaseControlandPrevention,Fuzhou350001,China

Correspondingauthor:LINShu-fang,Email:zqszl@163.com

ObjectiveTo understand the characters and treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) in Fujian Province, and to explore the influencing factors on treatment outcomes.MethodsThe information of 242 patients with MDR-TB, who had been reported in the National TB Recording and Reporting System in Fujian Province from Jan. 1st, 2012 to Dec. 31th, 2014, was exported. The social and clinical characteris-tics, as well as the treatment outcomes of those MDR-TB patients were descriptively analyzed. The influencing factors on the treatment outcomes of the patients were analyzed by using the univariate and multivariate logistic regression methods.ResultsAmong 242 MDR-TB patients who were involved in this research, their average age was 44.2±13.5; 78.9% (191/242) of them were male and 57.9% (140/242) of them were farmers. Except for isoniazid (INH) and rifampicin (RFP) resistance, the drug resistant rate to streptomycin (Sm), ethambutol (EMB), ofloxacin (Ofx) and kanamycin (Km) was 60.7% (142/234), 38.3% (88/230), 30.7% (74/241) and 4.6% (11/238) respectively. There were only 156 patients (64.5%)

treatment and the treatment success rate was 57.7% (90/156). Multivariate logistic regression analysis showed that the risk factors on treatment outcomes of 156 MDR-TB patients included: age more than 55 years old (OR=2.55, 95%CI=1.06-6.11), registration category with relapse, return after interruption and retreatment failure (OR=3.49, 95%CI=1.51-8.07), farmer (OR=0.45, 95%CI=0.26-0.78) and ofloxacin resistance (OR=0.35, 95%CI=0.16-0.78).ConclusionMost of MDR-TB patients are male, young or middle-aged farmers; the Sm resistant rate is high. In order to increase the successful treatment, it’s necessary to strengthen health education and treatment monitoring to the patients with the risk factors, such as age more than 55 years old, farmer, retreatment (relapse, return after interruption and retreatment failure) etc, their treatment regimens should also be adjusted whenever necessary.

Tuberculosis, multidrug-resistance; Disease characters; Treatment outcome; Factor analysis, statistics

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.11.013

福建省医学创新课题基金(2015-CXB-10)

350001 福州，福建省疾病预防控制中心结核病防治科

林淑芳，Email：zqszl@163.com

2017-04-14)

(本文编辑：范永德)