Omega-3必需脂肪酸饮食干预用于治疗干眼症病人的系统评价

陈 敏，郭 彦，杨巧燕

Omega-3必需脂肪酸饮食干预用于治疗干眼症病人的系统评价

陈 敏，郭 彦，杨巧燕

[目的]探讨Omega-3必需脂肪酸饮食干预用于治疗干眼症病人的干预效果。[方法]通过检索PubMed，Embase，Cochrane Central Register of Controlled Trials，CINAHL和中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库等资源，收集Omega-3必需脂肪酸饮食干预对于干眼症病人疗效的随机对照试验，并进行文献质量评价和数据提取，结局指标包括泪膜破裂时间 (TBUT)、Schirmer试验、眼表疾病指数(OSDI)。[结果]共纳入7篇文献，文献证据质量大多为中等。Meta分析结果显示，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预可以有效改善干眼症病人TBUT和Schirmer的试验结果，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预具有改善OSDI的趋势，但是差异并无统计学意义(P=0.06)。[结论]Omega-3必需脂肪酸饮食干预可以让干眼症病人获益。但是未来研究中仍然要克服相应的方法学缺陷。

Omega-3必需脂肪酸;干眼症;Meta分析；TBUT；Schirmer试验；OSDI；系统评价

干眼症是一种常见的、复杂的疾病，影响了全球大约323万的女性[1]。这类疾病往往会累及到泪腺、泪腺膜、眼睑以及各种眼部的上皮组织和细胞，从而导致病人眼部舒适性以及视觉功能下降[2]。目前，相关研究已经证明眼表细胞炎性介质的产生与干眼症的发生密切相关[3]。目前，用于治疗干眼症的首选方法仍然是使用人工泪液法。但是该方法仅仅起到临时缓解症状的效果，并不能抑制干眼症相关的炎性反应[4]。在前期的动物实验和人体的临床观察试验中发现，Omega-3必需脂肪酸作为常用的饮食补充剂，可以通过抑制白介素1、前列腺素以及肿瘤坏死因子，达到治疗干眼症的效果[5]。但是，目前更高等级证据的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)发现Omega-3必需脂肪酸治疗干眼症病人的效果存在矛盾性。有研究发现：与安慰剂相比，Omega-3必需脂肪酸治疗能延长干眼症病人的泪膜破裂时间，并且改善了病人的生活质量[6]。但是Wojtowicz等[7]的研究发现，与安慰剂相比，Omega-3必需脂肪酸治疗并不能延长干眼症病人的泪膜破裂时间。因此，本研究的目的在于通过循证护理学的方法，系统评价Omega-3必需脂肪酸用于治疗干眼症的效果。

1 资料与方法

1.1 系统性评价注册 此次系统性评价的实施遵循PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) 原则。此外，本研究的预实验计划已经提交由英国国立卫生中心资助的约克大学系统性评价中心审核，并获得了注册资格。

1.2 文献检索策略 英文数据库包括PubMed，Embase,Cochrane Central Register of Controlled Trials，CINAHL，中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库。检索词采用自由词和MesH词相结合的方式进行，在反复预检索基础上进行确定。英文数据库检索策略：(ophthalmoxerosis OR xerophthalmia OR dry eye OR xeroma OR dry eye syndrome OR kerato conjunctivitis sicca) AND (fatty acid OR Omega-3 OR n-3) AND (randomized controlled trials )，中文数据库检索词检索策略：(干眼OR干眼症OR干眼综合征OR干燥性角膜炎)AND(脂肪酸OR omega-3 OR n-3)AND (随机对照试验)。时间从1980年—2016年8月，没有语言限制。文章后面的参考文献必要时可以纳入其中。此外，为了寻找灰色和未发表的文献，还通过以下4个平台进行检索：WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)(http://apps.who.int/trialsearch/)；Registry Clinical Trials.gov(http://clinicaltrials.gov/)；Chinese Clinical Trial Registry(http://www.chictr.org.cn/)；the FDA website (Drugs@FDA)。

1.3 文献的纳入和排除标准 纳入标准：①文献仅纳入Omega-3必需脂肪酸饮食对干眼症病人干预的RCT研究；②试验组采用Omega-3必需脂肪酸饮食治疗方案，对照组采用Omega-3必需脂肪酸的安慰剂；③干预时间大于12周；④结局指标包括以下3个指标之一，如泪膜破裂时间 (tear break-up time,TBUT)、Schirmer试验(Schirmer’s test)、眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)。排除标准：①除了Omega-3必需脂肪酸之外，有别的食物补充剂摄入；②动物实验，病人合并严重并发症，患有精神疾病，研究对象小于18岁。

1.4 文献筛选和质量评价 每篇完整的文献由两个独立的评价者(经过严格的循证护理理论和实践的学习)根据预先确定的标准提取相关数据。提取的数据指标包括：①作者及发表年份;②国籍;③研究对象样本量；④Omega-3必需脂肪酸的来源；⑤试验组(Omega-3必需脂肪酸,剂量,成分);⑥对照组(安慰剂);⑦结局指标 (TBUT,Schirmer试验,OSDI)；⑧副反应。之后，两人根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 质量评价标准，独立地进行文献质量的评价。评价标准包括：①选择性偏倚;②实施偏倚;③检测偏倚; ④失访偏倚; ⑤报道偏倚。两位评价者通过使用Low,Unclear,High分别代表低度偏倚、不确定、高度偏倚。以上过程中如果产生歧义，首先由2位研究者进行讨论决定，如果歧义仍存在，则由第3位评价者进行最终定夺。 但本研究在前2位研究者商讨下已经达成一致。

1.5 统计学处理 本研究的Meta分析整合采用RevMan 5.3软件(Cochrane Collaboration,Oxford,UK,website for free：http://www.ccims.net/revman/download.)。考虑到结局指标TBUT,Schirmer试验以及OSDI都为连续性变量，且测量工具相同，因此使用加权均方差(mean difference,MD)进行分析。此外，发生在基线和结束时间点之间的均数和标准差变化差值被用以评估对照组和试验组之间的差异。对于无法获得的标准差数据，参考Cochrane手册指南4.2.2中文版V1.5.1，使用P值、t值以及95%可信区间进行换算。对于异质性的检测主要通过卡方来校验。经过排除临床异质性后，采用随机效应模型(random effect model)[8]进行分析。有发表偏倚的则采用漏斗图或者Begg秩相关法进行发表偏倚量化检测分析[9]。

2 结果

2.1 文献检索结果及其基本特征 通过对纳入的数据库进行检索，共得到450篇文献。经过NoteExpress去重后共获得340篇文献，进一步通过阅读标题和摘要进行筛选，共得到25篇文献。通过对全文进行检索，有2篇文献无法获得全文。再根据纳入和排除标准，阅读所获得的23篇全文文献，排除16篇文献，共得到7篇文献[6-7,10-14]，均为英文文献。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 证据质量结果 在随机分配方面，纳入的7篇RCT中，只有1篇[11]RCT报道了恰当的随机分配方法。有4篇[7,10,12,14]RCT并没有给出具体的随机分配方法，其余2篇[6，13]RCT使用了不恰当的随机分配方法。在分配隐藏方面，有3篇[10-12]RCT报道使用了不透光的信封进行了分配隐藏，2篇[6-7]RCT在分配隐藏方面并没有给出任何信息，其余2篇[13-14]RCT不满足分配隐藏的要求。所有RCT研究都做到了病人以及实施者盲。但是，有3篇[7,10,12]文献报道并没有提及评价者盲。7篇RCT全部报道了失访或退出偏倚。在选择性报道方面，一篇文献[14]可能与资助的项目有利益冲突，2篇[10,12]RCT研究在选择性报道方面并没有给出具体信息，其余RCT并没有出现选择性报道。见图1。

图1所纳入文献证据质量结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT的干预效果 7篇文献中共有5篇文献[10-14]描述了Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT的干预效果。所纳入文献的异质性较高，存在偏倚的可能。经过判断，排除临床异质性，所纳入文献可以选择随机效应模型。Meta分析结果显示：应用Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT的试验组效果要优于应用安慰剂的对照组，TBUT延长了0.68 s，MD=0.69,95%CI(0.28,1.10),P<0.05。见图2。为控制方法学的异质性，对发表偏倚进行了检测。但是，由于纳入文献不足10篇，因此，通过使用Begg秩相关法进行发表偏倚量化检测得到：Z=1.78，P>0.05,提示不存在明显的发表偏倚。为此，进行敏感性分析，以降低偏倚可能。

2.3.2 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人Schirmer试验结果的影响 7篇文献中共有3篇[7,10-11]文献描述了Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人Schirmer试验结果的影响。Meta分析结果显示，Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人Schirmer试验结果的影响要优于对照组，Schirmer试验中滤纸的长度延长了0.74 mm，MD=0.74，95%CI(0.29,1.19),P<0.05。见图3。使用Begg秩相关法进行发表偏倚量化检测得到：Z=1.73，P>0.05。提示不存在明显的发表偏倚。

2.3.3 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人OSDI试验结果的影响 7篇文献中共有3篇[6,10-11]文献描述了Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人OSDI试验结果的影响。Meta分析结果显示：Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人OSDI试验结果的影响并不优于对照组。MD=-2.68,95%CI(-5.47,0.11),P>0.05，见图4。使用Begg秩相关法进行发表偏倚量化检测得到：Z=1.76，P>0.05。提示不存在明显的发表偏倚。

图2 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT的干预效果

图3 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人Schirmer试验的干预效果

图4 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人OSDI试验的干预效果

2.4 敏感性分析 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT的干预效果的敏感性分析显示：通过去除异常的点[13]，结果的异质性由原来的I2=67%降低到I2=28%，MD=0.44,95%CI(0.21,0.68)，P<0.01。此外，应用固定效应模型进行分析，MD=0.44,95%CI(0.29,0.60)，P<0.01。因此，去除异常点或者选择固定效应模型，上述结果无明显变化，说明此次Meta分析结果较为可靠。

3 讨论

3.1 Omega-3必需脂肪酸饮食对干眼症病人干预效果和干预机制的总结 本研究结果显示：与对照组相比，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预可以有效改善干眼症病人TBUT和Schirmer的试验结果，差异有统计学意义(P<0.05)；此外，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预具有改善OSDI的趋势，但是差异并无统计学意义(P=0.06)。因此，总的来说，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预可以帮助泪腺分泌以及泪膜的稳定。但是，Omega-3必需脂肪酸的饮食干预在改善干眼症病人眼部舒适度方面仍然有待观察。探究Omega-3必需脂肪酸饮食对干眼症病人干预的效果机制。 首先，炎症被认为参与干眼症的发展过程。而前期的体外实验则提示Omega-3必需脂肪酸的干预可以通过抑制人类睑板腺上皮细胞的环氧化酶、白介素-6以及肿瘤坏死因子等炎性因子的表达，从而减少了上皮细胞的损伤以及巨噬细胞的浸润[15]。其次，相关的动物实验则提示，Omega-3必需脂肪酸干预可以修补受损的眼部上皮，促进泪腺分泌相关蛋白的合成，从而增加了泪液的分泌量[16]。目前，关于Omega-3必需脂肪酸饮食干预干眼症病人的效果机制报道文献不是很多，未来确切的机制仍然有待研究。

3.2 Omega-3必需脂肪酸饮食干预干眼症病人文献的证据质量 本次纳入研究的7篇RCT，证据质量为中等。高风险偏倚度方面主要聚集在随机化分组方法以及分配隐藏方面。此次研究中，仅仅分别有1篇和3篇文献能够正确报道随机化的分组方法以及分配隐藏的信息。这可能导致此次研究结果被过高估计[17]。

3.3 对于异质性发表偏倚和敏感性分析的探讨 Omega-3必需脂肪酸对干眼症病人TBUT干预效果中存在异质性。探讨其来源，可能与受试者的种族、Omega-3必需脂肪酸的来源、Omega-3必需脂肪酸内部的成分和剂量以及干预时间等因素有关。由于此次纳入的文献较少，因此，没有办法通过亚组分析进行异质性的探讨。通过对于发表偏倚的量化计算可知，对于TBUT这个结局指标而言，所纳入的文献并没有发表偏倚的存在。通过对研究效应模型的改变或者去除权重较大以及异常研究，结果均没有出现明显的变化，提示Meta分析结果较为可靠。

3.4 研究的局限性 ①本次纳入文献中有1篇提到失访率超过了20%，这可能会影响到结果的可靠性[11]。②从纳入外文文献的基本特征可以看出，本次纳入文献的研究人群仍然以欧美白人为主。此外，Omega-3必需脂肪酸来源和组成等不尽一致，这些因素都提示本研究结果在推广和应用方面需谨慎。③纳入本研究的样本量都较少，可能影响分析结论。④考虑到Omega-3必需脂肪酸是食物补充剂，而所有纳入研究的随访时间都不足6个月，缺乏长期观察效果的评价。⑤本研究仅对公开发表的中文和英文文献进行了检索，可能存在检索不全的情况。

3.5 对未来研究的展望和启示 与已经在临床上较为成熟的人工泪液法相比较，Omega-3必需脂肪酸对于干眼症病人效果的研究较晚，这也可能是导致纳入的RCT研究较少的原因之一。说明仍然需要加强对Omega-3必需脂肪酸的RCT研究，尤其是加强对Omega-3必需脂肪酸长期疗效的观察研究，以进一步明确其效果。与此同时，还发现我国在Omega-3必需脂肪酸干预干眼症病人效果方面的研究仍然是空白，需要向国外借鉴。最后，本研究的结局指标主要关注TBUT，Schirmer试验以及OSDI等客观指标。今后的研究可以更加关注病人的生命质量、自我效能等主观指标的变化，为Omega-3必需脂肪酸干预干眼症病人的应用进一步提供支持。

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Omega-3essentialfattyaciddietinterventionfortreatmentofpatientswithxerophthalmiaasystematicreview

Chen Min,Guo Yan,Yang Qiaoyan

(Tongren Hospital,Capital Medical University,Beijing 100730 China)

Objective：To explore the effects of Omega-3 essential fatty acid diet intervention for the treatment of patients with xerophthalmia.MethodsThe randomized controlled trials(RCTs) studies on effects of Omega-3 essential fatty acids diet intervention in the treatment of patients with xerophthalmia were retrieved from PubMed,Embase,Cochrane Central Register of Controlled Trials,CINAHL,CNKI and Wanfang database.By evaluation of literature quality and data extraction,the outcome indicators including Tear breakup time(TBUT),Schirmer’s test and ocular surface disease index(OSDI).ResultsA total of 7 RCTs were included,with mostly moderate literature quality.The results of the meta-analysis showed that the dietary intervention of Omega-3 essential fatty acids could effectively improve the TBUT results and Schirmer’s test results of patients with xerophthalmia,and the difference was statistically significant(P<0.05).In addition,the dietary intervention of Omega-3 essential fatty acids had a tendency to improve OSDI,but the difference was not statistically significant(P=0.06).ConclusionsOmega-3 essential fatty acid diet intervention could benefit patients with xerophthalmia.However,the corresponding methodological defects were still to be overcome in future studies.

Omega-3 essential fatty acids；xerophthalmia.meta-analysis；TBUT；Schirmer’s test；OSDI；system evaluation

陈敏，主管护师，本科，单位：100730，首都医科大学附属北京同仁医院；郭彦、杨巧燕单位：100730，首都医科大学附属北京同仁医院。

信息陈敏，郭彦，杨巧燕.Omega-3必需脂肪酸饮食干预用于治疗干眼症病人的系统评价[J].护理研究，2017，31(31)：3957-3961.

R473.77

A

10.3969/j.issn.1009-6493.2017.31.016

1009-6493(2017)31-3957-05

2016-11-30；

2017-10-17)

(本文编辑 李亚琴)