金乌骨通胶囊治疗骨性关节炎的成本-效果分析

2017-11-02吕金田

中国药物经济学 2017年10期

江蓓吕金田

江蓓吕金田

目的探讨金乌骨通胶囊治疗骨性关节炎的成本-效果分析。方法以“金乌骨通胶囊”为主题词，在国内相关数据库进行检索以及企业提供的临床文献资料，检索期限自数据库建库至2013年2月15日。筛选合格研究的6篇文献进行结果梳理，以临床治愈率和总有效率为产出指标进行成本-效果分析。结果以临床治疗总有效率作为效果指标，金乌骨通胶囊治疗风湿和类风湿骨性关节炎、腰椎骨关节炎、膝骨性关节炎、手部骨性关节炎、寒湿痹阻型强直型脊柱炎优于对照组，但其使用成本也略高于对照药品吡罗昔康片、西乐葆胶囊、布洛芬片、柳氮磺吡啶片、杜仲颗粒，存在成本略高、疗效较好的情况。以临床治愈率作为效果指标，金乌骨通胶囊治疗风湿和类风湿骨性关节炎、腰椎骨关节炎、手部骨性关节炎、寒湿痹阻型强直型脊柱炎优于对照药品，但其使用成本也略高于对照药品吡罗昔康片、布洛芬片、柳氮磺吡啶片、杜仲颗粒，也存在成本略高、疗效较好的情况。在敏感性分析中，发现在治疗膝骨关节炎时即使金乌骨通胶囊价格上升20%，以总有效率作为指标进行分析时，金乌骨通胶囊仍然优于西乐葆胶囊。结论金乌骨通胶囊临床应用安全、有效，且经济合理。

金乌骨通胶囊；骨性关节炎；成本-效果分析；经济学

骨性关节炎（osteoarthritis,OA）是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的一种慢性关节病。其主要表现为关节缓慢发展的疼痛、僵硬、肿大，伴有关节功能障碍，最终可导致关节功能丧失，严重残害人们的身体健康和生命安全，一直是骨科科学研究的重要课题。据统计，40岁以上的人群中超过半数有X线片所见的OA表现，目前本病发病率、致残率呈现急剧上升趋势[1]。随着社会老龄化的发展，这一问题日益突出。但是，由于OA的病因和发病机制尚不明确，其治疗只能是对症，缺乏特异性的治疗手段[2]。OA属中医学“骨痹”“膝痹”范畴，临床常采用中医保守治疗，如口服或使用外贴药物等进行治疗。经大量临床观察和研究表明[3-6]，中医药在骨性关节炎治疗中已彰显一定优势，具有辨证论治、整体调节、疗效确切、不良反应少的优点。本研究搜集整理金乌骨通胶囊治疗骨性关节炎的相关文献，以临床治愈率和治疗总有效率为产出指标进行成本-效果分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索本研究为文献回顾性研究，通过文献的状况选择对照。采用“金乌骨通胶囊”作为主题词，在中国生物医学文献数据库（CBM）、中文期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台进行检索以及企业提供的临床资料进行搜集整理，检索期限自数据库建库至2013年2月15日。

1.2 文献梳理及对照选择共检索到64篇文献。进一步以下列标准遴选文献：①主要干预措施为比较金乌骨通胶囊疗效的随机对照研究；②排除多种方案联合治疗和采用汤药作为对照的研究。最后获得6篇[3,7-11]文献符合本研究要求。1篇[3]是金乌骨通胶囊与吡罗昔康片对照治疗风湿和类风湿骨性关节炎；1篇[7]是金乌骨通胶囊与杜仲颗粒对照治疗腰椎骨关节炎；3篇[7-9]是以膝骨性关节炎为适应证，其对照药物分别为杜仲颗粒[7]、布洛芬片[8]、西乐葆胶囊[9]；1篇[10]是金乌骨通胶囊与布洛芬片对照治疗手部骨性关节炎；1篇[11]是金乌骨通胶囊与柳氮磺吡啶片对照治疗寒湿痹阻型强直性脊柱炎。6篇研究的基本特征见表1。受文献报道所限，在疗效分析中金乌骨通胶囊主要以西药作为对照。

表1 6篇文献临床研究基本特征

金乌骨通胶囊的主要适应证包括6种：①类风湿关节炎的诊断标准：晨僵；至少有一个关节有压痛或活动时疼痛；至少一个关节有软组织肿胀或积液，而无症状的间隔少于3个月；血清类风湿因子阳性；滑膜液加入醋酸后，黏蛋白凝固形成不佳；滑膜活检符合类风湿关节炎改变；类风湿结节呈典型病理改变等。②风湿性关节炎的诊断标准：多有链球菌感染病史；急性期有多发性及游走性关节酸痛，多发生在大关节，或伴红肿痛或结节或红斑；慢性期仅感关节酸痛；化验检查：抗‘O’在1:500以上；或红细胞沉降率增快；或抗链激酶超过80个单位以上；或抗透明质酸在128单位以上；或C反应蛋白阳性。X线片无骨质损伤等。③腰椎骨关节炎：年龄在40～75岁之间；符合西医骨性关节炎（膝、腰椎）诊断标准；符合肝肾不足，寒湿痹阻中医辨证诊断标准；X线片证实为腰椎、膝退行性骨关节炎。④膝骨性关节炎：西医诊断参照中华医学会风湿病学分会制定的《骨关节炎诊治指南（草案）》中膝骨关节炎诊断标准。中医肝肾不足、寒湿痹阻辨证标准为：双膝疼痛时作时止，畏寒、遇劳、阴雨天及受寒后加重，腰膝酸软、肌体困重、麻木、行走困难。符合以上症状者可诊断为膝性关节炎。⑤手部骨性关节炎：根据美国风湿病学学会1990年制定的关于手骨关节炎的诊断标准确诊；符合肝肾不足、寒湿痹阻证中医辨证诊断标准；30 d内未使用糖皮质激素且两周内未服用非甾体类抗炎药者。病例排除标准：不符合西医诊断标准和中医辨证诊断标准；合并严重高血压、心脏病、肝肾功能异常、血液学异常、活动性出血、肿瘤、结核等其他系统、器官原发性疾病者；精神病患者；两周内使用其他药物治疗本病者。⑥寒湿痹阻型强直性脊柱炎：西医确诊为强直型脊柱炎且中医辨证为寒湿痹阻型患者，强直性脊柱炎诊断依据纽约1984年修订的标准；寒湿痹阻证的中医症候诊断标准：主症：腰骶疼痛，腰脊活动受限，晨僵遇寒加重，遇热减轻；次症：四肢冷痛，肢体困重；舌脉：舌谈，苔白或水滑，脉弦滑。

1.3 研究方法临床产出数据主要来源于纳入研究的6篇文献，数据提取由两名研究者独立进行，并进行交叉核对。数据提取主要内容涉及纳入文献的基本情况、结局指标（临床治愈率、临床显效率、临床有效率）等。根据文献的梳理结果，本研究采用临床治愈率、临床治疗的总有效率作为产出指标。在成本-效果分析中，假设两组患者的其他各项成本均无明显差异，两组之间的成本差异主要来源于两个方面：①药品购买和使用成本的差异；②由于药品产生不良反应所引起的成本差异。

1.4 疗效评价标准

1.4.1 风湿和类风湿骨性关节炎以疼痛症状的改善情况作为疗效判断依据。临床痊愈：临床症状完全消失，体征消失，能自由活动；显效：临床症状较给药前明显减轻，体征消失，能正常活动；有效：临床症状较用药前有一定减轻，体征部分消失，未能正常活动；无效：与治疗前相比，临床症状无变化或加重者。

1.4.2 膝骨性关节炎和腰椎骨关节炎参照《中药新药临床研究指导原则》中膝骨性关节炎和腰椎骨关节炎的疗效标准制订。临床痊愈：疼痛等症状消失，活动正常，积分减少≥95%；显效：疼痛等症状基本消除，活动不受限，积分减少≥75%、＜95%；有效：疼痛等症状基本消除，活动轻度受限，积分减少≥30%、＜75%；无效：疼痛等症状与活动无明显改善，积分减少＜30%。

1.4.3 手部骨性关节炎参照《中医病证诊断疗效标准》及《中药新药临床指导原则》及临床观察体会制订。完全缓解：手部关节疼痛和发僵消失，关节活动不受限，X线片显示关节间隙正常，骨赘形成减少，骨端致密硬化减轻，关节面基本堆成，偏向畸形得到不同程度纠正；显效：关节疼痛明显减轻，关节发僵减轻，但关节活动仍受限，X线片显示关节间隙变窄，骨赘形成减少，骨端致密硬化，两关节面不对称，手部仍呈轻度偏向畸形；有效：手部疼痛减轻，关节发僵改善，但呈间断性发作，关节活动受限，骨端轻度变形，手部仍呈偏向畸形；无效：临床症状体征均无改善或病情加重。

1.4.4 寒湿痹阻型强直性脊柱炎临床缓解：主要症状基本消失，主要化验指标恢复正常；显效：主要症状好转，主要化验指标趋于正常；有效：主要症状有所改善，主要化验指标数值有所下降；无效：未达到上述有效标准或加重者。

1.5 安全性评价轻度：患者可以忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对患者的康复无影响；中度：患者难以忍受，需要撤药或特殊处理，对患者康复有直接影响；重度：危及患者生命，致死或致残，需立即停药或做紧急处理。

2 结果

2.1 临床疗效各项研究中所报道的金乌骨通胶囊和对照药物作为治疗骨性关节炎等效果指标主要包括临床痊愈率和总有效率等，各研究的疗效统计见表2。

表2 纳入文献研究的临床疗效统计

由表2可知，以风湿和类风湿骨性关节炎[3]、腰椎骨关节炎[7]、手部骨性关节炎[10]、寒湿痹阻型强直性脊柱炎[11]为适应证时，均只有 1篇。以膝骨性关节炎为适应证时，有3篇文献[7-9]，金乌骨通胶囊组的干预措施一致，而对照组的干预措施不一致，因此，为了研究的科学性，将其疗效进行合并。在有效性比较方面，3项研究发现金乌骨通胶囊组治疗膝骨性关节炎临床治愈率有2项[7-8]高于对照组，1项[9]低于对照组；总有效率也是有2项[7-8]高于对照组，1项[9]低于对照组。对这3项研究的结果进行Meta分析，临床治愈率之间不存在异质性（P=0.36，I2=3%），合并后的OR值为1.22（95%CI：0.55,2.68），合并后得出金乌骨通胶囊组临床治愈率为21.58%，对照组临床治愈率为21.74%（图1）。3项研究的总有效率之间不存在异质性（P=0.18，I2=42%），合并后的OR值为 2.03（95%CI：0.81,5.05），合并后得出金乌骨通胶囊组治疗总有效率为92.81%，对照组治疗的总有效率为85.51%（图2）。

图1 金乌骨通胶囊与对照组治疗膝骨性关节炎的临床痊愈率Meta分析森林图

图2 金乌骨通胶囊与对照组治疗膝骨性关节炎的治疗总有效率Meta分析森林图

2.2 安全性评价 6项研究中的有1项[8]报道了不良反应发生情况。金乌骨通胶囊组有 6例患者出现口干、大便干燥，为轻度不良反应，无需治疗或药品减量。布洛芬组有13例患者出现厌食、恶心、烧心、腹部不适、腹痛等，为轻度不良反应，无需治疗或药品减量；1例出现视觉障碍，退出治疗，文献未报道处理措施。其他研究均未出现不良反应。由于肖恩[8]的研究中，仅有1例患者发生的不良反应需要处理，但是由于退出试验，在计算疗效时已经将其排除，同时文献中也未报道具体处理的方法，无法估算成本，因此本研究在计算成本时，不考虑处理不良反应所带来的成本。

2.3 成本确定金乌骨通胶囊、吡罗昔康片、杜仲颗粒、柳氮磺吡啶片、布洛芬片、西乐葆胶囊的药品参考价格来源于药房网网站（http://www.yaofang.cn）报价，如表3所示。金乌骨通胶囊治疗膝骨性关节炎有3个不同对照（杜仲颗粒、布洛芬片、西乐葆胶囊），在效果数据分析中，将三者疗效进行了合并，因此，在药品使用成本数据中，依据3个对照组人数进行加权计算出对照组药品使用成本为 100.87元（13.86～204.4.元）。

表3 药品的使用成本

2.4 成本-效果分析

2.4.1 风湿和类风湿骨性关节炎适应证为风湿和类风湿骨性关节炎，采用临床治愈率和治疗总有效率作为效果指标分析时，结果显示金乌骨通胶囊组与吡罗昔康片组相比，成本虽然较高，但效果较好，见表4。

2.4.2 腰椎骨关节炎适应证为腰椎骨关节炎，采用临床治愈率和治疗总有效率作为效果指标分析时，结果显示金乌骨通胶囊组与杜仲颗粒组相比，成本虽然高一些，但效果较好，见表5。

2.4.3 膝骨性关节炎适应证为膝骨性关节炎，当采用临床治愈率作为效果指标分析时，金乌骨通胶囊组与对照组相比，成本略高，效果也略差；当采用治疗总有效率作为效果指标分析时，金乌骨通胶囊组与对照组相比，成本略高，效果较好，使用金乌骨通胶囊每提高一个百分点的总有效率仅多花费0.51元，见表6。

表4 适应证为风湿和类风湿骨性关节炎的成本-效果分析

表5 适应证为腰椎骨关节炎的成本-效果分析

表6 适应证为膝骨性关节炎的成本-效果分析

2.4.4 手部骨性关节炎适应证为手部骨性关节炎，采用临床治愈率和治疗总有效率作为效果指标分析时，金乌骨通胶囊组与布洛芬片组相比，虽然成本要高一些，但临床效果较好，见表7。

表7 适应证为手部骨性关节炎的成本-效果分析

2.4.5 寒湿痹阻型强直型脊柱炎适应证为寒湿痹阻型强直型脊柱炎，采用临床治愈率和治疗总有效率作为效果指标分析时，金乌骨通胶囊组与柳氮磺吡啶片相比，成本虽高，但效果较好，见表8。

表8 适应证为寒湿痹阻型强直型脊柱炎的成本-效果分析

2.5 敏感性分析在治疗风湿和类风湿骨性关节炎、腰椎骨关节炎、手部骨性关节炎、寒湿痹阻型强直型脊柱炎适应证中，无论金乌骨通胶囊的药品价格下降还是上升 20%，金乌骨通胶囊对吡罗昔康片、杜仲颗粒、布洛芬片、柳氮磺吡啶片都存在效果较好、成本略高的情况。

在膝骨性关节炎适应证中，金乌骨痛胶囊价格下降20%，以临床治愈率作为指标，与对照组相比，效果基本相同的情况下，成本较低；以治疗总有效率作为指标，与对照组相比成本较低，疗效较好，具有经济性。金乌骨痛胶囊价格上升 20%，以临床治愈率作为指标，与对照组相比，效果基本相同的情况下，成本略高；以治疗总有效率作为指标，与对照组相比成本略高，效果较好。若对照组药品价格上调到204.4元，以临床治愈率作为指标，与对照组相比，效果基本相同的情况下，成本较低；以治疗总有效率作为指标，与对照组相比成本较低，疗效较好，与此同时将金乌骨痛胶囊价格上调 20%，优势仍保持不变，具有经济性。

3 讨论

骨性关节炎是一种慢性进展性骨关节病，临床多发于中老年人群，常累及全身骨关节中的脊柱、膝关节以及髋关节等负重较大的关节，引起受累关节僵硬、变形，导致关节功能受到损伤，严重影响患者的生活质量[12]。随着社会人口的老龄化发展，该病的发生越来越多，由于对其确切病因了解不多，研究显示，OA的发生发展与增龄、性别、职业、肥胖、损伤、生化和遗传[13]、饮食习惯等有关，自身免疫在 OA的发病机制中也起着重要作用[14]。还有研究显示，膝骨性关节炎是一种多种生物因素与机械性损伤因素相互作用而引起的生物力学紊乱所致的病理改变[15]。目前，临床对于 OA的治疗方法较多，西医治疗具有局限性，除了对症、缓解症状，尚无特效疗法，后期往往需要进行关节置换术以恢复关节功能。而中医药治疗OA疗效独特，临床已经积累了许多宝贵的经验，具有廉价、高效、不良反应少等优点。

金乌骨通胶囊[16]为贵州盛世龙方制药股份有限公司（批准文号：国药准字 Z20043621，专利号：ZL02134137.0）生产，是苗族验方，在民间已使用300多年，原方为汤剂服用，医药科技人员在此基础上将其研制成口服的胶囊制剂。本品主要由金毛狗脊、淫羊藿、威灵仙、乌梢蛇、土牛膝、木瓜、葛根、姜黄、补骨脂、土党参组成，具有滋补肝肾、祛风除湿、活血通络之功效；用于肝肾不足，风寒湿痹、骨质疏松、骨质增生引起的腰腿酸痛、肢体麻木等症[17]。目前，临床对于金乌骨通胶囊疗效研究不断增多。刘金华[3]研究发现，金乌骨通胶囊对中、西医诊断的风湿和类风湿疾病进行治疗的疗效良好，毒副作用小。上海中医药大学附属龙华医院等三家临床机构[4]对金乌骨通胶囊治疗腰椎关节炎和膝骨关节炎疗效研究，发现金乌骨通胶囊能有效缓解腰腿疼痛、形寒肢冷、行走困难、局部压痛等症状。何晓明和朱丽文[5]对金乌骨通胶囊治疗30例强直性脊柱炎的疗效进行研究，得出总有效率达90%。李亚伦等[6]对金乌骨通胶囊治疗67例骨质疏松患者进行临床观察，发现金乌骨通胶囊能有效缓解骨质疏松引起的关节疼痛、腰腿疼和行走困难等症状。本研究主要以骨性关节炎为主要适应证，站在全社会的角度，采用文献搜集整理的方法对金乌骨通胶囊的临床疗效和经济性进行评价。

本研究主要以临床治疗总有效率作为效果指标，金乌骨通胶囊治疗风湿和类风湿骨性关节炎、腰椎骨关节炎、膝骨性关节炎、手部骨性关节炎、寒湿痹阻型强直型脊柱炎优于对照组，但其使用成本也略高于对照药品吡罗昔康片、西乐葆胶囊、布洛芬片、柳氮磺吡啶片、杜仲颗粒，存在成本略高、疗效较好的情况。以临床治愈率作为效果指标，金乌骨通胶囊治疗风湿和类风湿骨性关节炎、腰椎骨关节炎、手部骨性关节炎、寒湿痹阻型强直型脊柱炎优于对照药品，但其使用成本也略高于对照药品吡罗昔康片、布洛芬片、柳氮磺吡啶片、杜仲颗粒，也是存在成本略高、疗效较好的情况。成本较高的原因可能源于对照药品多为化学合成药，生产成本相对较低，而金乌骨通胶囊由中药组成，生产成本比化学合成药品要高。因而，金乌骨通胶囊临床应用是安全、有效，且经济合理的。在敏感性分析中发现，在治疗膝骨关节炎时即使金乌骨通胶囊价格上升 20%，以总有效率作为指标分析时，金乌骨通胶囊仍然优于西乐葆胶囊，这也提示了决策者在制定相关药品政策时，需要考虑将药品疗效和成本结合起来。

由于受到研究条件的限制，本研究主要采用了已有文献进行经济学评价。骨性关节炎治疗的效果指标较多，临床治愈率和总有效率是普遍采用的指标，还有中医证候积分等，本研究提示骨性关节炎治疗产出将体现在多个重要的方面，仅采用某一单个效果指标往往难以反映全貌。因此，建议以后开展更多的研究，采用成本-效用分析，更加全面评价该药物的经济性。

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