人尿激肽原酶治疗TOAST分型急性脑梗死的效果

于 明 韩 薇 夏海平 徐 平 庄 志

1)江苏大学附属医院神经内科，江苏 镇江 212000 2)镇江市第四人民医院，江苏 镇江 212000 3)江苏大学附属人民医院老年医学科，江苏 镇江 212000

人尿激肽原酶治疗TOAST分型急性脑梗死的效果

于 明1)韩 薇1)夏海平2)徐 平2)庄 志3)△

1)江苏大学附属医院神经内科，江苏 镇江 212000 2)镇江市第四人民医院，江苏 镇江 212000 3)江苏大学附属人民医院老年医学科，江苏 镇江 212000

目的分型探讨人尿激肽原酶(尤瑞克林)治疗急性脑梗死的临床疗效。方法对169例急性脑梗死住院患者给予尤瑞克林治疗(除常规治疗外，静滴尤瑞克林0.15 PNA 单位/d) 14 d，结合TOAST分型观察各组治疗前后中心区及半暗带区脑灌注成像相对比值，对比各组治疗效果及治疗前后神经功能缺损评分(NIHSS)。同时进行颈动脉、椎动脉和心脏彩色多普勒超声，心电图(动态心电图)，以及头颅和颈部MRI/MRA等检查；并行血常规、血糖、血脂、肝功能、肾功能、心肌酶谱、凝血常规等检测。结果大动脉粥样硬化性脑梗死(LAA)中心区及半暗带区的脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、达峰时间(TTP)均明显高于治疗前(P<0.05)，与小动脉闭塞性(SAO)、心源性(CE)、其他原因(SOE)及不明原因(SUE)组相比，微循环灌注改善程度和NIHSS评分差异有统计学意义(P<0.05)，且无明显不良反应。结论尤瑞克林对LAA患者的疗效明显优于SAO、CE、SOE、SUE患者。

人尿激肽原酶；脑梗死；TOAST分型

目前治疗脑梗死的方法依然有限，由于良好的侧支循环建立可缩小脑梗死缺血半暗带、改善神经功能缺损症状、降低卒中复发风险而受到广泛关注[1-2]。而具有侧支循环建立和营养神经双重作用的人尿激肽原酶(尤瑞克林，HUK)对脑梗死的治疗得到广泛认可，但鲜见按照急性缺血性脑卒中试验(the trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型[3]对HUK治疗脑梗死的效果进行评估。本研究应用HUK治疗急性脑梗死169例，结合TOAST分型将脑梗死患者分为大动脉粥样硬化性(large-artery atherosclerosi，LAA)、小动脉闭塞性(small-artery occlusion，SAO)、心源性(cardioembolism，CE)，其他原因脑卒中(stroke of other determined etiology，SOE)及不明原因的脑卒中(stroke of undetermined etiology，SUE)进行HUK的效果判定。

1 资料与方法

1．1病例选择纳入2012-09—2015-12在江苏大学附属医院、江苏大学附属人民医院、江苏大学附属镇江四院急性脑梗死患者169例。入选标准：(1)符合1995年第4届全国脑血管病学术会议诊断标准；(2)入院时出现神经功能缺损临床表现并通过MRI证实为急性脑梗死患者；(3)发病时间<6 d；(4)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分6～20分；(5)患者签署知情同意书。排除标准：(1) 年龄18～80岁；(2)瘤卒中、脑外伤、颅底异常血管网等所致的脑梗死；(3)脑出血；(4)活动性出血性疾病或出血倾向、有严重肾病或活动性肝病及肝肾功能不全、严重充血性心力衰竭、过敏体质；(5) 拒绝入组患者。同时，本研究入组患者有溶栓适应证者均拒绝溶栓治疗。本研究经医院伦理委员会批准。

169例患者中，男96例，女73例；年龄43岁～75岁，中位年龄63.57岁。LAA 58例，SAO 47例，CE 39例，SOE 6例，SUE 19例。LAA、CE、SAO、SOE、SUE患者年龄分别为(63.4±12.5)岁、(63.7±10.9)岁、(62.5±11.2)岁、(59.8±15.2)岁、(60.1±14.7)岁，收缩压分别为(148.5±10.7)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、(150.1±9.6)mmHg、(147.8±11.0)mmHg、(147.4±10.2)mmHg、(148.9±11.3)mmHg，空腹血糖分别为(6.37±3.35)mmol/L、(5.91±2.48)mmol/L、(7.06±3.63)mmol/L、(8.99±4.17)mmol/L、(6.52±2.31)mmol/L，低密度脂蛋白分别为(3.35±0.86)mmol/L、(3.41±0.77)mmol/L、(2.76±1.15)mmol/L、(2.97±1.23)mmol/L、(3.09±1.08)mmol/L，两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

1．2实验分组和用药所有169例入组的脑梗死患者依据TOAST分型分为LAA组、SAO组、CE组、SOE组及SUE组，均给予凯力康R(注射用尤瑞克林，广东天普药业股份有限公司生产，化学成分为HUK)0.15 PNA单位溶于250 mL氯化钠注射液静滴，1次/d，疗程14 d。此外，依据指南早期给予抗血小板聚集药物、他汀类药物，调控血压、血糖，积极预防并发症，康复治疗等。治疗期间禁用对侧支循环可能有明显作用、具有扩张血管作用和血管紧张素抑制剂类降压药物。

1．3实验室及器械检查所有患者分别于用药前后晨起空腹采集肘静脉血10 mL，用于血常规、血糖、血脂、肝肾功能、肌酶谱、凝血功能等指标的检查。所有患者治疗前均进行颈动脉、椎动脉和心脏彩色多普勒超声，普通心电图(必要时24 h动态心电图)，以及头颅MRI和MRA、颈部血管MRA、CT灌注成像等检查。

CT灌注扫描：所有患者治疗前后采用Neurologica公司提供的CereTom便携式CT扫描仪对脑灌注及脑梗死情况进行评价。先行CT平扫再行CTPI扫描，CT平扫：CTPI扫描前先行血管造影，造影剂为碘海醇(30 mg/mL)，肘前静脉注射，根据CT平扫结果确定CTPI扫面兴趣区，对于CT平扫阴性的患者应根据临床表现确定CTPI兴趣区进行扫描，分别测量健测区及感兴趣区的脑血流量(CBF)、血容量(CBV)、峰值时间(TTP)。

1．4疗效观察及评定标准采用NIHSS量表在HUK治疗前后对患者进行评分测定。根据全国第4届脑血管病学术会议修订的神经功能缺损评分标准。(1)基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，病残程度为0级；(2)显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，病残程度为1～3级；(3)进步：NIHSS评分较少18%～45%，生活能力自理；(4)无效：NIHSS评分减少17%以内；(5)恶化：NIHSS评分增加超过18%或死亡。显效率=(基本痊愈+显著进步)/总例数×100%；总有效率=(基本痊愈+显著进步+进步)/总例数×100%。同时复查血常规、血生化、凝血常规等指标评估药物的安全性。

2 结果

2．1各组治疗前后中心区及半暗带区血流灌注成像相对值比较各组治疗后中心区及半暗带区CBV、CBF、TTP均高于治疗前(P<0.05)，但LAA组中心区及半暗带区CBV、CBF、TTP高于其余组(P<0.05)。见表1～2、图1。

2．2各组治疗前后NIHSS量表评分比较治疗前NIHSS基线水平两两相比差异无统计学意义(P>0.05)，经HUK治疗14 d后，LAA组患者的NIHSS评分治疗前明显降低(P<0.05)，其余各组治疗前后比较无明显差异(P>0.05)。见表3。

表1 各组中心区血流相对值比较

注：组内治疗前后比较，#P<0.05；组间治疗后比较，*P<0.05

表2 各组半暗带区血流相对值比较

注：组内治疗前后比较，#P<0.05；组间治疗后比较，*P<0.05

图1 CT灌注成像显示，治疗后中心区及半暗带区的脑血容量(CBV)、脑血流量(CBF)、达峰时间(TTP)显著高于治疗前

表3 各组治疗前后NIHSS量表评分比较分)

注：组内治疗前后比较，*P<0.05

2．3各组临床疗效比较治疗后，LAA组总有效率86.2%，显效率44.8%，均明显高于其余各组(P<0.01)。见表4。

表4 各组临床疗效比较 [n(%)]

注：与其余各组比较，#P<0.01

2．4 HUK治疗前后安全性指标比较所有HUK治疗组患者治疗前后血常规、血糖、血脂、肝肾功能、凝血功能等检查无明显变化。HUK治疗组首次用药后发生明显血压降低1例(较基线血压降低>15%)，停药后并加用羟乙基淀粉治疗，血压很快恢复至基线水平；次日患者血压恢复基线水平，再次给予HUK缓慢滴注，之后未再出现血压明显下降。治疗组中所有患者治疗前后心电图无明显变化。

3 讨论

目前，对于缺血性脑血管病的治疗手段相对有限，卒中单元、时间窗内(<4.5 h)溶栓、抗血小板治疗、抗凝治疗均是经典的且被循证医学证实确实有效的治疗手段，但对于那些错过了溶栓时间窗或因担心并发症而拒绝溶栓的患者，只有采取针对性治疗措施。《缺血性卒中侧支循环评估与干预中国专家共识》认为[4]，应根据不同病变情况给予缺血性脑血管病患者直接或间接增加侧支循环的个体化治疗方法，对于侧支循环的干预、改善内皮功能，促进侧支开放和新生血管形成，在缺血性脑血管病的治疗中值得关注和有待更深入的研究。

人尿激肽原酶是从健康男性尿液中提取的组织激肽释放酶，其能选择性扩张缺血区小动脉，促进血管再生，从而增加缺血区脑组织血流量，改善脑微循环，发挥其保护内皮细胞功能、减少神经细胞炎症反应的作用，在脑梗死的治疗中得到验证[5-7]。

病灶中心区及半暗带区中CBV、CBF、TTP等指标能有效反映脑缺血情况。本研究通过TOAST分型对脑梗死患者进行划分评估HUK对不同类型脑梗死的疗效，结果显示，HUK治疗14 d后，LAA组患者治疗后中心区及半暗带区中CBV、CBF、TTP均高于SAO组、CE组、SOE组及SUE组，NHISS评分下降，提示对急性脑梗死患者在常规性治疗的基础上应用尤瑞克林治疗能更有效改善患者脑血流量及神经症状，减少梗死面积，提高治疗效果。研究证实，大动脉粥样硬化是导致脑梗死的主要原因[8]，动脉粥样硬化性血栓形成使动脉管腔缩窄至50%以下，甚至闭塞是一个慢性过程，期间当脑组织血液供应不足时，脑内血管网状结构会逐渐形成侧支而接受邻近血管的血液以维持组织的灌注和脑储备能力。脑梗死急性期使用HUK可以动员体内的激肽系统，促进缺血区侧支循环形成，增加血供和氧供，改善脑梗死患者神经功能缺损症状[9]。

本研究结果也显示，SAO组和CE患者的NIHSS评分治疗前后无明显差异。现认为SAO同LAA有共同的病变基础，即动脉粥样硬化，也是有症状SAO患者的最常见病因[10]。小动脉闭塞性脑梗死主要累及穿支小动脉，临床症状较轻、体征单一，无需考虑侧支循环的建立而仅给予脑梗死的常规用药治疗，患者预后较好，同LAA患者相比灌注成像变化不明显，NIHSS评分治疗前后也无显著差异。心源性脑梗死是由于器质性心脏病和(或)心律失常导致血流动力学改变形成血栓脱落随血流进入脑动脉后致病[11]，此类型脑梗死起病急骤，梗死范围分散且广泛，而且患者或多或少合并心功能不全，尤其是合并心力衰竭者，即使急性期予以HUK治疗，在系统供血不足的情况下，无法代偿性的增加缺血区脑血流供给，短时间内不足以使病灶周围形成侧支循环，导致症状不能改善，甚至出现病情恶化，影响预后，故可理解CE组患者较LAA组患者灌注不足，治疗前后NIHSS评分差异无统计学意义。本研究中6例SOE患者由于活检应用受限，我们采用排除法诊断其中2例分别为梅毒性血管炎和自身免疫血管炎，另4例为髙凝状态所导致的脑梗死，其预后效果取决于原发病的治疗。19例SUE患者均有≥2个导致脑梗死的潜在因素，如同时合并房颤兼同侧颈内动脉狭窄50%，以至我们不能确定最终的诊断。SOE组和SUE组患者予以HUK治疗后，微循环缺血有一定改善，但同LAA组相比仍不明显，NIHSS评分下降，但因2组样本量小，尚不足以定论。

尽管本研究患者未出现明显药物不良反应，但值得注意的是，因人尿激肽原酶与血管紧张素转换酶抑制剂有协同降压作用，个别患者对尤瑞克林极其敏感而出现低血压。

HUK对治疗LAA脑梗死患者的疗效肯定，无明显不良反应。HUK可能减少SAO患者的复发和改善CE患者的转归，今后对于SAO和CE患者应加强随访并进行远期评估，可扩大SOE和SUE患者的样本量进行疗效观察。

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(收稿2017-05-21)

责任编辑：夏保军

ClinicaleffectivenessofurinarykallidinogenaseontheacuteischemicstrokesbasedontheTOASTclassification

YuMing*，HanWei，XiaHaiping，XuPing，ZhuangZhi

*DepartmentofNeurology，theAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity，Zhenjiang212000，China

ObjectiveTo evaluate clinical effectiveness of urinary kallidinogenase in treatment of acute cerebral infarction (ACI)．MethodsOne hundred and sixty-nine patients with ACI were intravenously infused urinary kallidinogenase (0.15 U/d) for 14 days besides the routine treatment．Cerebral blood flow (CBF)，cerebral blood volume (CBV) and time to peak (TTP) were carried out on CTP image before and after the treatment，as well as the NIHSS score，thus to evaluate the clinical effectiveness．Color Doppler ultrasound of carotid artery，vertebral artery and heart，electrocardiogram，dynamic cranial and cervical MRI/MRA were done．Blood routine，blood biochemistries (glucose，lipid，liver and kidney function，myocardial enzymes) and coagulation routine were detected．ResultsCBF and CBV decreased，TTP delayed in LAA group compared with SAO，CE，SOE，SUE．The NIHSS values were lower in LAA group after having treated with the urinary kallidinogenase (P<0.05)．The patients had no significant adverse drug reaction．ConclusionThe treatment of urinary kallidinogenase for the acute ischemic cerebral infarction had better efficacy in LAA than that in SAO and CE．

Urinary kallidinogenase；Cerebral infarction；TOAST classification

R743.33

A

1673-5110(2017)19-0024-05

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.19.005

镇江市重点研发计划—社会发展重点(医卫)项目(SH2015024)

△通信作者：庄志(1973—)，男，本科，副主任医师。研究方向：脑血管疾病的发病机制及防治。Email：13905282133@163.com