低剂量胰岛素对非小细胞肺癌化疗的临床研究

岳江涛，张瑞星，马继红，刘战飞

陕西省杨凌示范区医院胸外肿瘤科(杨凌 712100)

低剂量胰岛素对非小细胞肺癌化疗的临床研究

岳江涛，张瑞星，马继红，刘战飞

陕西省杨凌示范区医院胸外肿瘤科(杨凌 712100)

目的：研究低剂量胰岛素对非小细胞肺癌化疗的增效减毒作用及对生存质量的影响。方法：将150例肺癌病人随机分为对照组、试验A组及试验B组各50例。三组均应用NP方案化疗，对照组只单纯进行化疗，在此基础上，试验A组于化疗前给予胰岛素0.4 U/kg，试验B组于化疗前给予胰岛素0.3 U/kg；观察并评价三组化疗不良反应、生存质量和生存率。结果：与对照组比较，试验A、B组治疗后不良反应发生率明显降低(P<0.01)，生存质量明显提高(P<0.01)，与试验A组比较，试验B组不良反应发生率明显降低(P<0.01)，生存质量明显提高。三组治疗后1、2、3年的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论：对于非小细胞肺癌的治疗，化疗前使用低剂量胰岛素(0.3 U/kg)可以降低不良反应发生率，提高患者生存质量和生存率。

目前，肺癌已成为严重危害人类生命健康的疾病的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer ，NSCLC)占肺癌的85%[1]，其起病隐匿，大部分患者发现时已属中晚期即失去手术价值，故NSCLC患者的主要治疗方案仍是化疗为主。目前，以铂类为主的联合化疗是NSCLC的标准治疗，但化疗的有效率低，尤其是复治的患者，这些问题严重影响NSCLC患者的生存质量[2]。因此，如何提高NSCLC患者化疗的疗效的同时，减少不良反应的发生，成为了研究的热点。胰岛素是一种内源性促代谢剂，可以使葡萄糖代谢产生热量。胰岛素能够促进多种肿瘤细胞的增值，并能够增强顺铂、足叶乙苷、阿霉素等多种化疗药物的细胞毒作用已经得到了证实[3-4]。目前，O'Flanagan等[5]的研究表明，低热量摄取能够增强肿瘤的治疗作用，减少化疗的不良反应。因此，我们推测在NSCLC患者可以承受的范围内适当降低胰岛素的用量，可以减少热量的形成，能够进一步提高NSCLC患者化疗的疗效的同时，减少不良反应的发生。本研究对50例NSCLC患者在化疗前应用低剂量胰岛素，经观察具有较常规剂量胰岛素有明显的减毒作用，而且并不降低化疗疗效。现报告如下。

资料和方法

1 一般资料 收集自2011年6月至2014年6月我院收治的非小细胞肺癌(NSCLC)患者150例，所有病例均经病理证实，为初治且无手术适应证，符合化疗适应证，无糖尿病病史。所选患者男性69例，女性81例；年龄40～81岁，TNM分期采用WTO 2009年肺癌国际分期标准，病理组织学分类采用WTO 2004肺癌病理组织学分类[6]，其中Ⅲ期91例，Ⅳ期59例；鳞癌95例，腺癌55例；组织分化程度：高分化11例，中分化44例，低分化95例。将150例患者随机分为单纯化疗组(对照组)、常规剂量胰岛素联合化疗组(试验A组)和低剂量胰岛素联合化疗组(试验B组)各50例。三组患者年龄、性别、肿瘤分期、病理类型等一般资料均不存在统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 所有患者均采用NP化疗方案[长春瑞滨(NVB)25～30 mg/m2，第1、8天，顺铂(DDP) 80～120 mg/m2，分为3～5 d使用]。对照组患者单独直接化疗；试验A组空腹静脉注射胰岛素(优泌林R，国药准字J20130101)0.4 U/kg，20 min后开始化疗；试验B组空腹静脉注射胰岛素(优泌林R)0.3 U/kg。试验A、B两组20 min后测血糖，直至目标血糖为(2.8±0.2)mmol/L，立即使用化疗药物，静滴化疗药物时应速度均匀，尽量延长患者低血糖状态，一般治疗后10 min左右口服含糖饮料及糕点以恢复到血糖正常范围，对于高龄患者或有心脑血管基础疾病患者，目标血糖控制为3.5 mmol/L左右。每例患者完成至少2周期化疗。三组均使用相同化疗方案，每周期化疗前后观察患者外周血、肝、肾功能、毛发和消化道不良反应变化。

3 观察指标及疗效判定 观察两组恶心呕吐、白细胞下降、腹泻等不良反应发生率。生存率疗效判定标准，患者随访头3年生存率的分析。生存质量以Karanofsky评分标准为指标，治疗后增加10分为提高，减少10分以上为降低，减少<10分为稳定。

4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件，计数资料以率形式表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 不良反应 三组化疗后4周白细胞计数、胃肠道反应、转氨酶升高、脱发等不良反应，见表1。由表1可见，对照组和试验A组比较，不良反应发生率减低，对照组和试验B组比较，不良反应发生率明显降低。

表1 三组不良反应发生情况[例(%)]

2 生存质量 见表2。由表2可见，对照组和试验A组比较，生存质量提高。对照组和试验B组比较，生存质量明提高。

表2 三组生存质量比较[例(%)]

注：对照组和试验组比较χ2=36.519，P=0.0001

3 生存率 所有患者均随访3年以上，随访率98%。三组化疗后，1、2、3年生存率分别比较，均无统计学差异(P>0.05)，见表3。

表3 三组生存率比较[例(%)]

讨 论

本研究结果表明，NSCLC患者化疗开始前应用常规胰岛素能够降低化疗的不良反应，提高患者的生存质量。NSCLC患者化疗开始前应用低剂量胰岛素较常规剂量组能够降低化疗的不良反应，相对提高患者的生存质量。尽管三组NSCLC患者的生存率无统计学意义，但从数据上能够看出：对照组、常规剂量胰岛素组、低剂量胰岛素组NSCLC患者的生存率依次上升，这是否与本次收集的样本数有关，尚待进一步研究。

NSCLC起病隐匿，很多患者就诊时已经失去手术时间，故化疗是治疗NSCLC治疗的主要手段。大多数化疗药物对肿瘤细胞杀伤缺乏绝对特异性，且存在着不同程度的副作用或不良反应，其机制目前尚不完全明确。减少化疗药物的用量在一定程度上能够减少化疗过程中不良反应的发生[3]。胰岛素增强疗法(Insulin potentiation therapy)也称低血糖化疗[7-8]，是目前开始采用的治疗方案，在临床、基础研究中都显示出较好疗效，逐渐引起了大家的重视，但其理论基础仍然不清。目前认为，胰岛素可加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，促进肝糖原和肌糖原的合成和贮存，促进肿瘤细胞DNA和RNA的合成，提高细胞的代谢水平，从而提高肿瘤对化疗药物的敏感性。本研究中，NSCLC患者化疗开始前应用常规胰岛素能够降低化疗的不良反应，提高患者的生存质量，与以往研究一致[3，9]。顺铂是一种广泛应用的抗肿瘤化疗药物[2，10]，胰岛素可显著增加顺铂抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤，其作用机理还有待于进一步研究[11]。

胰岛素能够提高细胞和组织的代谢水平，同时还一种代谢促进剂，促进RNA和DNA的合成，刺激正常细胞和肿瘤细胞的生长增殖，从而使得肿瘤细胞进入增殖周期[12]。Morgillo等[13]研究表明，化疗药物对生长活跃的恶性程度相对高的肿瘤细胞有着很好的杀伤作用，而对与那些生长缓慢、生长分数低、分化成对相对较高的恶性程度低的肿瘤对化疗敏感性差。相反减少胰岛素的应用量，可见减少机体的代谢。本研究中，NSCLC患者化疗开始前应用低剂量胰岛素较常规剂量组能够降低化疗的不良反应，相对提高患者的生存质量。这与O'Flanagan等[5]的研究结论：低热量摄取能够增强肿瘤的治疗作用，减少化疗的毒副作用的观点一致。

但是本研究存在一定的局限性。首先，相对小的样本量的研究，患者选择偏差是不可避免的。第二，本研究中的NSCLC患者没有排除基础性疾病以及生活方式等因素，这也可能对统计结果造成偏倚。最后，本研究的患者均为中晚期NSCLC患者，已经失去手术时机，对于早期发现的NSCLC患者术后是否适用，进一步的研究非常有必要进行。

胰岛素联合抗肿瘤药物作为治疗恶性肿瘤的方法，虽然在临床上已观察到确切的疗效，但在治疗肺癌方面的研究文献资料不多。本研究结果证实NSCLC化疗前适量的减低使用胰岛素可以降低毒副反应发生率和发生程度，而且并不降低化疗疗效，并有起到增效的作用，显著提高生存质量，但尚需扩大样本量作进一步的观察研究。

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(收稿：2017-01-19)

胰岛素 癌，非小细胞肺 化疗 毒副反应 生存质量

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.025