钠尿肽极化液抗心力衰竭作用的实验研究*

王 红，铁 茹，常 盼，张 静，王西辉，吴 娟，张学策，朱妙章，于 军△

1.西安医学院第二附属医院心血管内科(西安710038)，2.第四军医大学生理学教研室(西安 710032)

△通讯作者

钠尿肽极化液抗心力衰竭作用的实验研究*

王 红1，铁 茹1，常 盼1，张 静1，王西辉1，吴 娟1，张学策1，朱妙章2，于 军1△

1.西安医学院第二附属医院心血管内科(西安710038)，2.第四军医大学生理学教研室(西安 710032)

目的：探讨钠尿肽极化液(NP-GIK)的抗心力衰竭作用。方法：采用冠状动脉左前降支结扎术复制大鼠缺血性心力衰竭模型，并随机分为三组(n=10)：生理盐水组于心梗后1 ml/(kg·d)静脉滴注生理盐水；NP-GIK组于心梗后1 ml/(kg·d)静脉滴注NP-GIK；假手术组不结扎冠脉作为对照。4周后，检测各组大鼠的全心重量(HW)、体质量(BW)，测量全心长度(HL)，计算HL/HW、全心肥厚指数(HW/BW)，检测心率(HR)、左室发展压(LVDevP)和左室内压微分(±LV dp/dtmax)等血流动力学指标。结果：心梗后NP-GIK治疗4周显著降低HL/HW、HW/BW，增加LVDevP和±LV dp/dtmax，对于心率无显著影响。结论：NP-GIK通过抑制心肌肥厚，改善心脏缺血后的血流动力学，延缓缺血性心力衰竭的进程。

1962 年，Sodi-pallares首先提出葡萄糖-胰岛素-钾(GIK) 可用于缺血性心脏病的辅助治疗[1-2]。GIK 已知的作用为稳定心肌细胞的膜电位，抑制心率失常；同时，促进心肌细胞对于K+的吸收和对于葡萄糖的吸收和利用，改善心肌的能量代谢，从而对于缺血心肌起到保护作用[3-4]。但目前常用的GIK没有考虑到通过改善患者整体血流动力学和拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减低心脏负荷，发挥心脏保护作用。因此，对于心功能不全和心衰患者GIK的疗效有很大的局限性[5]。为了克服这一缺陷，我们研制了钠尿肽极化液(NP-GIK)，本研究通过大鼠缺血性心力衰竭模型对其进行药效学评价。

材料和方法

1 材 料 戊巴比妥钠、胰岛素、葡萄糖、KCl购自Sigma公司，脑钠肽(BNP)由江南大学药学院提供。NP-GIK的组成为：葡萄糖100 g/L、胰岛素20 U/L、KCl 80 mmol/L、BNP 50 μg/L，溶剂为注射用水。成年SD大鼠购自第四军医大学动物中心，体质量250～350 g。整个实验阶段，大鼠在标准的实验室清洁环境中饲养，并给予自由饮食饮水。

2 实验方法 ①实验分组与处理：30只SD大鼠随机分为生理盐水组、NP-GIK组、假手术组，每组10只。用30 g/L的戊巴比妥钠(40 mg/kg)经腹腔注射麻醉后，连接心电图，气管插管，连接小动物呼吸机。行冠状动脉左前降支结扎术：结扎大鼠冠状动脉左前降支，以心电图ST段抬高和结扎远端心肌组织发白为手术成功的标志。假手术组除不结扎冠状动脉外，其余操作相同，作为对照。冠状动脉结扎4周。生理盐水组，心梗后1 ml/(kg·d)静脉滴注生理盐水；NP-GIK组，心梗后1 ml/(kg·d)静脉滴注NP-GIK。②血流动力学测定：称取大鼠的体质量(BW)，经腹腔注射40 mg/kg的戊巴比妥钠麻醉后，将大鼠固定于手术台，采用仰卧位。分离大鼠的右侧颈总动脉，并结扎远心端，经右侧颈总动脉插入心导管至左心室，连接生物信号采集系统(BL420F，成都泰盟)，连续记录大鼠的心率(HR)、左室发展压(LVDevP)和左室内压微分(±LV dp/dtmax)等参数，分析评价血流动力学的变化。③心脏肥厚程度的评定：血流动力学测定完毕，开胸摘取大鼠心脏，称取全心重量(HW)，并测量全心长度(HL)，计算HL/HW以及全心肥厚指数(HW/BW)。

结 果

1 NP-GIK显著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大 见图1。心肌慢性缺血4周，大鼠HL/HW比值，以及全心肥厚指数(HW/BW)均较假手术组大鼠显著升高(P<0.05)，而经过NNP-GIK治疗显著减缓缺血大鼠HL/HW、HW/BW的增高(P<0.05)。

2 NP-GIK显著改善心肌缺血大鼠的血流动力学 见表1。心肌慢性缺血4周，大鼠LVDevP和±LV dp/dtmax均较假手术组大鼠显著降低(P<0.05)，而经过NP-GIK治疗显著减缓其降低(P<0.05)。另外，NP-GIK对于大鼠的心率没有显著影响。

注：与假手术组比较，*P<0.05；与心肌缺血+生理盐水组比较，#P<0.05

与假手术组比较，*P<0.05；与心肌缺血+生理盐水组比较，#P<0.05;A：HL与HW的比值；B：全心肥厚指数(HW/BW)

图1 NP-GIK显著降低心肌缺血大鼠的心肌肥大

讨 论

极化液是临床当中应用比较广泛的一种药品，并且在临床实践中根据不同的需求有很多改进配方。目前常见的极化液有以下几种：①常规极化液，用普通胰岛素10 U和10%氯化钾10 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中静脉滴注。②镁极化液，用普通胰岛素10 U和10%氯化钾10 ml及10%硫酸镁10～20 ml，加入10%葡萄糖液500 ml中静脉滴注。③强化极化液，用普通胰岛素10 U和10%氯化钾10 ml及L-门冬氨酸钾镁(L-PMA)20 ml，加入5%～10%葡萄糖液300～500 ml中静脉滴注。④高浓度极化液，用普通胰岛素20 U和10%氯化钾15 ml，加入10%葡萄糖液500 ml和50%葡萄糖60 ml静脉滴注。⑤简化极化液，L-门冬氨酸钾镁20 ml加入10%葡萄糖液500 ml中静脉滴注。

本研究首次将钠尿肽加入极化液，形成NP-GIK。NP-GIK的组成为：胰岛素20～50 U/L、葡萄糖50～200 g/L、氯化钾50～100 mmol/L和钠尿肽0.5～100 μg/L，溶剂为注射用水。该NP-GIK的制备方法：取葡萄糖和氯化钾，加入注射用水溶解，除热原、灭菌、干燥，制成药物合剂组分A；分别取胰岛素构成的药物组分B 和钠尿肽构成的药物组分C；将药物组分B 和C加入药物合剂组分A 中，制得含有钠尿肽的极化液。

本研究首次发现，NP-GIK通过整体改善心脏的血流动力学状态，减缓心肌肥大，从而延缓缺血性心力衰竭的进程。这其中除了GIK常规成分：胰岛素、氯化钾以及葡萄糖发挥的作用之外，钠尿肽起到了非常重要的作用。因为钠尿肽不但具有利钠、利尿，对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的整体效应，对于血管平滑肌还具有直接的舒张效应。因此，静脉给予BNP能降低心力衰竭患者肺毛细血管楔压、右心房压力、体循环血管阻力，并能减轻水钠潴留，迅速改善血流动力学状态[6-7]。

总之，NP-GIK不但可以直接作用于心肌，还可以通过改善患者整体血流动力学和拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减低心脏负荷，发挥心脏保护作用。对于心功能不全和心衰有独特的疗效，具有广阔的临床应用前景。

[1] Selker HP，Harris WS，Rackley CE，etal.Very early administration of glucose-insulin-potassium by emergency medical service for acute coronary syndromes: Biological mechanisms for benefit in the immediate trial[J]. Am Heart J，2016，178：168-175.

[2] 段继源，王光哲，王建国，等.动态调整极化液配伍治疗对急性心肌梗死合并糖尿病患者氧化应激的影响[J].陕西医学杂志，2015，44(6):723-724，734.

[3] Jin PY，Zhang HS，Guo XY，etal.Glucose-insulin-potassium therapy in patients with acute coronary syndrome：a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. BMC Cardiovasc Disord，2014，25：169.

[4] Menon A，Ranasinghe AM. Insulin therapy in cardiac surgery[J]. Curr Diabetes Rev，2014，10(4)：251-257.

[5] Kim WY，Baek MS，Kim YS，etal.Glucose-insulin-potassium correlates with hemodynamic improvement in patients with septic myocardial dysfunction[J]. J Thorac Dis，2016 ，8(12):3648-3657.

[6] Namdari M，Eatemadi A，Negahdari B.Natriuretic peptides and their therapeutic potential in heart failure treatment: An updated review[J]. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand)，2016，62(11)：1-7.

[7] 于 军，铁 茹，王建榜，等.钠尿肽分子的人工改造及其舒血管功能的评价[J].陕西医学杂志，2015，44(2)：137-139.

*国家自然科学基金资助项目(81470438)

陕西省教育厅科研计划项目(16JF023)

心力衰竭/药物疗法 利钠肽，脑/治疗应用 氯化钾/治疗应用 胰岛素/治疗应用

R331.31

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.012

(收稿：2017-01-19)