VEGF检测在T-CHOP治疗初治GCB与非GCB型DLBCL中的预后价值

2017-11-01杜朝阳丁江华龚升平陈乐华

临床医药文献杂志(电子版) 2017年54期

杜朝阳，丁江华*，龚升平，陈乐华

（解放军第171医院，1.检验科；2.血液肿瘤科，江西九江 332000；3.浙江省宁波市第一医院肿瘤科，浙江宁波 315010；4.九江市第六医院内一科，江西九江 332000）

杜朝阳1，丁江华2*，龚升平3，陈乐华4

目的探讨血管内皮生长因子（VEGF）在T-CHOP治疗生发中心B细胞（GCB）与非GCB（non-GCB）不同亚群DLBCL中的预后价值。方法根据免疫组化，将40例初治DLBCL患者分为GCB组与非GCB组。两组均接受T-CHOP方案治疗。观察两组患者的临床疗效与1年、3年生存率，同时检测外周血VEGF水平，分析其与临床疗效的相关性。结果T-CHOP方案对GCB组的ORR显著高于非GCB组（83.3%vs50%），差异有统计学意义（P＜0.05）；GCB组的1年与3年生存率均显著高于非GCB组（85.6%vs44.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）；（41.9%vs15.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）；在GCB组与非GCB组中，获ORR疗效组VEGF含量均明显低于SD+PD组；在ORR疗效亚组中，GCB组的VEGF含量明显低于非GCB组，但在SD+PD疗效亚组中GCB组与非GCB组的VEGF含量并无差别。结论T-CHOP对GCB组的临床疗效明显优于非GCB组；检测外周血VEGF水平一定程度上可作为反映T-CHOP对DLBCL疗效的指标。

VEGF，T-CHOP；生发中心B细胞；非生发中心B细胞；弥漫性大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞性淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma， DLBCL）是最常见的非何杰淋巴瘤类型，约占淋巴瘤总数的31%。以利妥昔单抗（Rituximab，R）联合CHOP为代表的方案（R-CHOP）极大地改善了DLBCL的预后，6年生存率达到74.3%[1]。由于我国医保政策的限制，且利妥昔单抗价格昂贵，R-CHOP方案尚未普遍应用于DLBCL患者。即使有部分患者开始应用R-CHOP治疗，但在2-3个疗程后多数也会因经济原因更换其他方案。作为免疫调节剂，沙利度胺（Thalidomide，T）主要用于骨髓瘤治疗，近年来不断有学者将其应用于淋巴瘤的治疗[2-5]。然而，上述文献均未探讨T-CHOP对生发中心B细胞（GCB）与非GCB（non-GCB）不同亚型DLBCL的预后影响。为此，本研究对40例初治性DLBCL患者采用T-CHOP方案治疗，并同时检测外周血血管内皮生长因子（VEGF），探讨其在T-CHOP治疗不同亚群DLBCL中的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年4月～2014年4月在上述三家医院住院治疗的初治DLBCL患者40例（不包括中枢神经系统淋巴瘤）入选本研究，持续观察疗效至2017年4月。所有患者均经淋巴结活检、病理学及免疫组化检查确诊，均采用沙利度胺联合CHOP（T-CHOP）方案治疗。根据免疫组化中的CD10、Bcl-6及MUM1结果，区分为GCB与非GCB亚群。两组的临床特征，经方差齐性比较，无统计学差异（见表1）。

表1 初治DLBCL患者的临床特征（n（%），±s）

组别例数性别年龄临床分期 KPS评分男女ⅡⅢⅣGCB组 18 10（55.5%） 8（44.5%） 58.3±9.5 2 15 1 83.3±8.16非GCB组 22 13（59.1%） 9（40.9%） 55.9±8.7 5 16 1 80.0±8.94 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 治疗方案

两组患者均接受T-CHOP方案治疗，具体为：沙利度胺以100 mg/d为起始剂量，1周后增至150 mg/d，若患者无不可耐受的毒副反应，1周后增至200 mg/d直到化疗全部结束；环磷酰胺600 mg/m2，d1；表阿霉素60 mg/m2，d1；长春新碱 1.4 mg/m2，d1；强的松60 mg/m2，d1-5。

所有患者治疗前均常规血常规、肝肾功能、心电图、浅表淋巴结彩超、胸腹部CT等检查。化疗前常规给予格拉司琼止吐、碳酸氢钠碱化尿液等处理；对于化疗中出现WBC＜3.0×109/L者，给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）；如出现Ⅳ度骨髓抑制者同时给予rhG-CSF和抗生素预防感染，且对下一疗程化疗药物减少剂量。

1.3 VEGF检测

每化疗周期前均抽取患者静脉血，采用双抗体夹心ELISA法检测VEGF含量。试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司。按试剂盒说明书进行操作。

1.4 疗效评价

疗效评价依据世界卫生组织（WHO）制定的疗效评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），总有效率（ORR）为CR+PR。每2化疗周期进行疗效评价。所有患者在疗程结束后进行随访，观察1年与3年生存率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

所有患者均完成至少2个周期以上疗程，两组的临床疗效比较，结果发现：T-CHOP方案对GCB组的ORR显著高于非GCB组（83.3% vs 50.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组初治DLBCL患者临床疗效比较 [n（%）]

2.2 远期疗效

所有患者均随访到2017年4月结束。对两组患者的远期疗效进行比较，发现GCB组的1年生存率显著高于非GCB组（85.6% vs 44.9%），差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步比较两组3年生存率，发现GCB组3年生存率为41.9%，明显高于非GCB组的3年生存率（15.8%）差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

2.3 血清VEGF水平与疗效相关性

比较两组疗效为ORR与SD+PD的患者VEGF含量，结果发现：无论是GCB组还是非GCB组，获ORR疗效组VEGF含量均明显低于SD+PD组；在ORR疗效亚组中，GCB组的VEGF含量明显低于非GCB组，但在SD+PD疗效亚组中GCB组与非GCB组的VEGF含量并无差别。见表3。

表3 两组初治DLBCL患者VEGF含量比较（pg/mL，±s）

组别 ORR组 SD+PD组 t P GCB组 321.50±96.32 625.49±126.54 4.7781 ＜0.001非GCB组 456.89±103.43 645.83±130.29 3.7670 ＜0.01 t 3.4332 0.2801 P＜0.01 ＞0.05

3 讨论

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非何杰金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。根据免疫组化，DLBCL分为GCB型（CD10+、BCL6+、MUMI-）和非GCB型（CD10-、MUMI+、BCL6-）两种，两者的预后差异很大，前者的5年生存率显著高于后者（60% vs 35%）[6]。因此，DLBCL的免疫分型具有重要的临床价值。目前，国内外关于DLBCL的标准治疗方案均一线推荐R-CHOP方案。然而，由于我国医保政策限制，加上地区经济的不平衡，很大部分DLBCL患者并不能应用利妥昔单抗治疗。因此，针对这类患者，探讨适宜的治疗方案具有重要的现实意义。

研究证实：肿瘤组织微血管形成在NHL疾病的发生发展过程中起重要作用[7]。临床发现约60%的DLBCL患者存在高表达的VEGF、VEGF受体以及相应的微血管密度，这就为抗血管生成应用于DLBCL的治疗提供了理论依据[8]。沙利度胺作为一种高效血管生成抑制剂，近年来不断有文献报道沙利度胺在非何杰金淋巴瘤中具有较好的临床疗效。国内洪小南等观察T-CHOP与CHOP方案治疗初诊DLBCL的临床疗效，结果发现：较CHOP方案相比，T-CHOP可获得31%的CR与81%的ORR疗效[9]。沙利度胺联合CHOPE方案在难治复发性NHL中也获得67.5%的ORR[5]。有研究报道，沙利度胺用于自体外周血干细胞移植后复发的DLBCL也有较好的疗效[2]。然而，T-CHOP对于不同免疫分型的DLBCL患者的临床疗效如何，目前尚不清楚。

本研究对4年来3家医院收治的DLBCL患者，根据免疫组化区分为GCB组与非GCB组，旨在探讨T-CHOP方案对不同免疫分型的DLBCL的疗效。本研究发现：T-CHOP方案对GCB组的ORR显著高于非GCB组（83.3% vs 50.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）。且GCB组的1年与3年生存率均显著高于非GCB组（85.6% vs 44.9%，；41.9% vs 15.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。。该结果表明T-CHOP对GCB组的临床疗效明显优于非GCB组。本研究进一步分析血清VEGF水平与临床疗效的相关性，发现：在GCB组与非GCB组中，获ORR疗效组VEGF含量均明显低于SD+PD组；在ORR疗效亚组中，GCB组的VEGF含量明显低于非GCB组，但在SD+PD疗效亚组中GCB组与非GCB组的VEGF含量并无差别。该结果提示：检测外周血VEGF水平一定程度上可作为反映临床疗效的指标。

本研究发现：与非GCB组相比，T-CHOP对GCB组DLBCL具有更高的ORR、1年与3年生存率。分析原因可能为：（1）GCB组DLBCL患者中存在Bcl-6阳性表达，而Bcl-6表达水平与临床预后正相关[10]；（2）Gratzinger D等发现：相比GCB组，侵袭性更高的非GCB组DLBCL患者VEGF表达更高[11]。本研究亦发现，在获ORR疗效的DLBCL中，GCB组VEGF水平明显低于非GCB组，而VEGF水平高低与临床疗效负相关[12]。本研究结果提示：对于因经济原因不能应用利妥昔单抗的GCB亚型DLBCL患者，T-CHOP不仅疗效较好，且经济实惠，可作为一个备选方案。

[1] Pfreundschuh M,Kuhnt E,Trumper L,et al.CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma:6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial(MInT) Group[J].Lancet Oncol,2011,12(11):1013-1022.

[2] Tueger S,Chen F E,Ahsan G,et al.Thalidomide induced remission of refractory diffuse large B-Cell Lymphoma post-allogeneic SCT[J].Haematologica,2006,91(6 Suppl):R16.

[3] 黄春晖.沙利度胺联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床研究[J].中华临床医师杂志(电子版),2016(05):741-743.

[4] 张盈.沙利度胺治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤1例[J].中国实用医药,2016(02):204-205.

[5] 杨英姿.CHOPE方案单用或与沙利度胺联用治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤疗效的比较[J]. 中国实验血液学杂志,2016(01):84-88.

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The prognostic role of vascular endothelial growth factor in the treatment of T-CHOP regimen in DLBCL patients with germinal center B-cell-like (GCB) and non-GCB subtypes

Du Chao-yang1＊,DING Jiang-hua2,GONG Sheng-ping3,CHEN Le-hua4
(PLA no.171 hospital,1. 2. Blood oncology department, jiangxi jiujiang 332000,China;3. Oncology department of first hospital in ningbo city, zhejiang province,zhe jiang ning bo 315010,China;4. A branch of jiujiang city sixth hospital, jiangxi jiujiang 332,000,China)

ObjectiveTo explore the prognostic role of vascular endothelia growth factor (VEGF) in the treatment of T-CHOP regimen for the patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL).Methods40 consecutive cases with DLBCL were divided into two groups, i.e. germinal center B-cell-like (GCB) and non-GCB.The two groups

the regimen of thalidomide plus CHOP (T-CHOP). The clinical efficacy, 1-year and 3-year survival rate were compared between the two groups. The serum levels of VEGF in the two groups were examined and its relation with clinical efficacy was analyzed.Results The overall response rate (ORR) of T-CHOP in the GCB group was markedly higher than that in the non-GCB group (83.3% vs 50.0%,P＜0.05);The GCB group was of significant 1- and 3-year survival rates when compared with the non-GCB group (85.6% vs 44.9%,p=0.0332;41.9% vs 15.8%,p=0.0165).The patients achieving ORR were of lower level of serum VEGF in comparison with those achieving stable disease (SD) plus progression disease (PD) in either GCB or non-GCB group. In the subgroups with ORR, the patients of GCB group got higher level of VEGF than that of non-GCB group. However,for those achieving SD plus PD, no significant difference of VEGF level existed between GCB and non-GCB group.ConclusionT-CHOP regimen for the GCB group with DLBCL may produce better outcome when compared with non-GCB group;The level of serum VEGF may, to some degree, be regarded as the prognostic index for T-CHOP regimen in the patients with DLBCL.

VEGF;T-chop;Germinal center B cells;Non-germinal center B cells;Diffuse large B cell lymphoma

R73

ISSN.2095-8242.2017.054.10505.02

丁江华

杜朝阳，男，副主任医师，从事临床检验专业，E-mail：dcy171@126.com。

本文编辑：赵小龙