用基团贡献法估算聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲嵌段共聚物的HLB值

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(上海)有限公司,上海 200233)

用基团贡献法估算聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲嵌段共聚物的HLB值

董亚娟1,惠志倩2,戎宗明1(1.华东理工大学化学与分子工程学院,上海200237;2.通标标准技术服务

(上海)有限公司,上海200233)

采用水数法测定了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲嵌段共聚物系列样品的HLB(Hydrophile-LipophileBalance)值,其数值与分子中亲水基团的体积分数(φEO)呈线性变化规律。以Γ-分布概率密度函数描述聚乳酸链中单个聚乳酸链节对HLB的贡献,则聚乳酸链的有效链长可由Γ-分布概率密度函数的积分求得,由此得到了用基团贡献法估算此类共聚物HLB的方法,HLB计算方法的平均绝对误差小于0.97,与其实验测定误差相当,比常用的Griffin方法更为准确。

亲水-亲油平衡; 基团贡献法; 有效链长; 聚乳酸; 聚乙二醇单甲醚-聚乳酸

自1949年Griffin[1-2]提出亲水-亲油平衡(Hydrophile-Lipophile Balance,HLB)概念以来,HLB值一直是表面活性剂的一个重要性质[3],其在乳液制备[4]、原油脱盐[5]、乳化燃油[6]和新材料研制[7]等诸多方面有着广泛的应用。对于两亲嵌段共聚物,由于分子中同时具有亲水和亲油链段,故可用HLB来表征其特性,如两亲两嵌段或两亲三嵌段的聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚共聚物[8]。

以极低细胞毒性的聚乙二醇(PEG)作为亲水性链段、具有良好生物相容性的聚乳酸(PLA)作为亲油链段的两亲嵌段共聚物,具有无免疫原性和生物降解性,被科研人员应用于制药和组织工程领域,尤其在药物载体方面[9-11],其中聚乳酸可分为左旋聚乳酸 (PLLA)、右旋聚乳酸 (PDLA)和外消旋聚乳酸 (PDLLA)。两亲嵌段线性PEG-PLA共聚物于水中所形成的聚集体形态与其分子中亲水链段EO的体积分数(φEO)有关[12-13],而HLB则决定了其药物包封率的高低[7]。

Griffin[1-2]给出了非离子表面活性剂HLB的估算方法,后人[14-15]也给出了各类表面活性剂的HLB与各种物性间的关系式,其中应用最广泛的是Davies[16-17]提出的基团贡献方法。Lin等[18-20]曾对亲油基团提出有效碳链的概念来修正Davies方法,并根据临界胶束浓度回归得到了有效碳链计算的经验公式;McGowan等[21-22]提出了根据原子体积(Vx)来计算Davies基团贡献法中的基团参数。上述方法在估算含聚氧乙烯醚或聚氧丙烯醚分子的HLB值时,与实验值存在着很大的误差。本课题组[23]曾通过引入正构碳链、聚氧乙烯醚链和聚氧丙烯醚链有效链长的概念和计算式,以减小非离子表面活性剂尤其是含聚氧乙烯醚或聚氧丙烯醚类表面活性剂HLB值的预测误差。王春晖等[24]则以基团贡献非等效的观点,针对不同排列形式的聚氧乙烯和聚氧丙烯所构成的嵌段聚醚,引入了一个同性质重复结构单元段中各链节贡献大小随位置依次递减的函数,而得到了相对应的HLB值与EO、PO链节数的关联式。

本文测定了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA)两嵌段共聚物系列的HLB值,建立了描述聚乳酸链有效链节的计算方程式,达到以基团贡献法预测此类或含聚乳酸链的两亲嵌段共聚物的HLB值,为其在药物载体的应用提供了便利。

1 实验部分

1.1主要试剂

Span 40,购自Sigma公司;Span 80、Tween 80、Tween 20,化学纯,购自国药集团化学试剂有限公司;1,4 -二氧六环、苯,分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司;mPEG-PLA系列样品均购自上海丽昂化学有限公司;蒸馏水,自制。

1.2测定方法

实验样品可以是单一组分,也可为混合物,混合物的HLB值按其质量分数线性加和,即

(1)

式中,wi和HLBi分别为i组分的质量分数和HLB值。

1.3标准样品和标准曲线

以文献[25]所描述的实验方法及其给出的标准曲线方程,测定了本实验所用的Tween和Span样品,测定结果见表1。其中Span样品的HLB值是通过其分别与2个Tween样品按不同质量比混合而得到的测定结果,此时,式(1)转化为

HLB=HLBSpan+wTween(HLBTween-HLBSpan)

以HLB测定值与Tween的质量分数(wTween)作图,由直线的斜率和截距就可以得到Span样品的HLB值。

表1 标准样品的HLB值

1) Error for experimental repeatability;2) The values are obtained from the data reported by ICI Americas Inc.

(2)

其拟合的相关系数R=0.999 5。

图1 标准曲线Fig.1 Standard curve

2 结果与讨论

2.1HLB值实验测定结果

将mPEGx-PLAy样品(x与y分别表示PEG和PLA链段的数均分子量)与Tween或Span标准样品复配,使混合物的HLB值为10～13,由水数确定其HLB值,结果见表2,表中同时也列出了混合物在水中的溶解情况和分子中亲水基团的体积分数(φEO)。HLB值测定的平均绝对误差为0.85,除个别样品的误差较大外,近70%样品的误差较小。

表2 mPEG-PLA样品的HLB值测定结果

1) Solubility of 0.1 g sample in 10 mL water

对于表面活性剂来说,当HLB值>13时,其能在水中溶解且呈透明状;当HLB值为10～13时,则是部分溶解的,溶液呈分散悬浮状;当HLB值为8～10时,则为乳状分散体;当HLB值<8时,将不溶于水。从表2可以看到,mPEG-PLA样品的溶解性与表面活性剂基本一致。当分子中亲水基团的体积分数(φEO)大于0.64时,HLB值均大于13,都是水溶的;而当φEO小于0.22时,HLB值都小于8,基本不溶于水;在此之间的为部分溶解的样品。同时,作为高分子聚合物,数均分子量(Mn)对其溶解性也有影响,当φEO相同时,Mn越大,其水溶性也相对较差。

图2示出了实验测定的HLB值与φEO的关系,两者呈线性变化规律(HLB=1.87+19.44φEO),其中相关系数R=0.972,表明两者是相关的,HLB值可以作为表征此类两亲嵌段共聚物的特性参数。

2.2聚乳酸链段有效链长计算方程的建立

2.2.1 概述 mPEG-PLA两亲嵌段共聚物的结构如下：

图2 HLB实验值与φEO的关系Fig.2 Relationship of experimental HLB values and the volume fraction of EO

mPEG-PLA分子可看作由A、B、C和D 4部分组成,A为亲水链端基基团[CH3O],其基团参数值记作GNCH3O;B为聚氧乙烯链段中的重复链段[CH2CH2O],其基团参数值记作GNEO;C为聚乳酸链段中的重复链段[COCH(CH3)O](也可为[CH(CH3) COO]或[COO CH(CH3)]),其基团参数值为GNLA;D为亲油链末端基[COCH(CH3)OH],其基团参数值为GNLAOH。

根据HLB有效链长法估算[23],其计算公式相应为

HLB=7+GNCH3O+GNEO·NEO,eff(n)+

GNLAOH+GNLA·NLA,eff(m)

(3)

式中,NEO,eff和NLA,eff分别表示聚氧乙烯链和聚乳酸链的有效链长,分别是与对应的链节数n和m有关的函数。

通过文献[23]给出的基团参数,可以得到GNCH3O=0.825、GNEO=0.33。聚氧乙烯链的有效链长NEO,eff与聚乙二醇链段的链节数n可采用两参数的Γ-分布函数式计算。

(4)

简化方程式得

(5)

要用方程(3)计算mPEG-PLA的HLB值,还需确定GNLA和GNLAOH的基数值以及NLA,eff(m)的方程形式。

2.2.2 聚乳酸链作为整体计算的有效链长NLA,eff方程形式的确定

(1)GNLA·NLA,eff计算式及其参数的确定。由于聚乳酸链的末端基与链段基团仅差1个H原子,故可设GNLAOH=GNLA,则整个聚乳酸链作为整体处理,此时

(6)

这样,式(3)可改写成

-GNLA·NLA,eff(m)=

7+GNCH3O+GNEO·NEO,eff(n)-HLB

方程的右边项都是已知或可计算的,故以-GNLA·NLA,eff对聚乳酸实际链节数m作图,如图3所示。

由于聚乳酸链段为亲油链段,则GNLA为常数,且是一个负值,其数值对图3的曲线变化趋势没有影响。从图3的曲线形状来看,其与NEO,eff和EO链节数n的关系极为相似[23],同样也可用两参数的Γ-分布函数来描述。拟合得到的计算方程为

-GNLA·NLA,eff(m)=

(7)

拟合的相关系数R=0.991 8,拟合曲线示于图3。

图3 -GNLA·NLA,eff 与m的关系Fig.3 Relationship of -GNLA·NLA,eff and m

(2)GNLA数值的确定。由式(7)可得,-GNLA·A0=22.339,则GNLA的数值可以通过令m=1,NLA,eff=1确定。由实验数据拟合得到GNLA=-1.84时,A0=12.141,拟合的平均绝对误差最小。

为了计算应用方便,由式(7)计算得到3≤m≤1 320范围内的NLA,eff(m)值,然后与m关联得到了简化的经验方程。

NLA,eff(m)=

(8)

之所以将聚乳酸链段数目m为400时设为分段函数的分段点,是因为此时的聚乳酸链段的数均分子量已达28 800,已可适用于绝大多数的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲嵌段共聚物,在本文研究中,也仅有一个样品的聚乳酸链段的数均分子量大于此值。

2.2.3 区分聚乳酸链末端基的NLA,eff方程形式的确定

(1)GNLAOH和GNLA的确定。以Mc Gowan[21-22]方法确定GNLA和GNLAOH数值后的NLA,eff的方程形式,对于非离子表面活性剂,McGowan曾给出了一个基团参数的计算公式:

GNx=-0.337×105Vx+1.5z

(9)

式中:Vx为基团的摩尔体积,m3/mol;z为与基团分子参与溶剂化的水分子数量。聚乳酸链段重复基团[COCH(CH3)O]和末端基[COCH(CH3)OH]的Vx值分别为4.97110-5和6.75710-5m3/mol。对于末端基来说,基团中的2个氧没有受到空间阻碍,都可以与水分子溶剂化,故z=2,GNLAOH=0.72。重复基团中的2个氧却靠得很近,受链段中其他原子的空间阻碍,与水分子溶剂化的能力下降,故z2,若设z=1,则GNLA=-0.18。

(2)NLA,eff的方程形式。根据求得的GNLA=-0.18和GNLAOH=0.72,聚乳酸链段的实际链节数m的计算式为

(10)

式(3)可改写为NLA,eff(m)=(HLB-7-GNCH3O-GNEO·NEO,eff(n)-GNLAOH)/GNLA,同样,NLA,eff与m间的关系仍然以两参数的Γ-分布函数来描述,拟合得到其关系式为

(11)

拟合的相关系数R=0.991 9。同样,方程(11)的计算值可关联成下列的简化方程:

NLA,eff(m)=

(12)

2.2.4 计算结果的比较与讨论 表3给出了按不同的NLA,eff(m)计算方程及其对应的GNLA和GNLAOH值所计算得到HLB值。从表中可以看到,各种计算方程所得的HLB的平均绝对误差都小于1,均在实验允许误差范围之内;而且与表2所给的实验误差(ΔHLB)相比,近60%的计算误差小于实验误差,说明聚乳酸链段有效链长的关联效果良好。另外,聚乳酸链作为整体计算的结果要略优于区分末端基的方法,表明了整个聚乳酸链显示出了极强的亲油性。

从目前查阅的文献来看,研究者多以Griffin方法来估算两亲共聚物的HLB值[7,10-11,26-27]。本文也采用Griffin方法估算了研究样品的HLB值,并与所建立的有效链长法估算结果进行了比较,结果见图4。

图4 Griffin与两参数Γ-分布计算HLB值的比较图Fig.4 Comparison of HLB between Griffin and two parameter Gamma distribution

从图4可以看出,Griffin方法HLB估算结果与实验值之间也存在着单一变化关系,表明Griffin方法能反映此类物质的HLB值递变规律，但其估算值(HLBGriffin)与实验值(HLBexp)间的相关联方程为

HLBexp=0.979×HLBGriffin+2.26

(13)

方程(13)中截距的出现,说明两者间存在系统偏差,且相关系数R=0.970,表明存在着一定的离散性。同样按方程(7)、(8)、(11)和(12)计算得到HLB值与实验值的关系则是截距为零的线性方程,斜率依次为1.000 (见图4)、0.994、0.992和0.987,相关系数分别为0.975、0.975、0.973和0.973,均优于Griffin方法。说明有效链长法的结果直接与实验值对应,预测效果会更佳。

2.2.5 聚乳酸链有效链长的物理意义 虽然以聚乳酸链作为整体关联的式(7)结果较好,但区分末端基和链节基团的式(11)更能说明有效链长的意义。Γ-分布的概率密度函数反映了聚乳酸链中每个链节对分子链亲油性的贡献,最初几个贡献很大,然后随着链节数的增加而减小;而累积积分曲线(即有效链长)则是其贡献的总和。同大多数的聚合物性质随分子量增加的变化规律一样,由于分子链的末端效应,特别是聚乳酸链段的末端基是亲水的(基数值为0.72),为了抵消末端基亲水性的影响而使整个聚乳酸链显示出整体的亲油性,最初1～2个链段就将对亲油性有着最大的贡献;之后,随着聚乳酸链段的增加,末端基团的影响也随之降低,当聚乳酸链段数达到或大于某临界点(如m≥400)时,末端距效应可以忽略不计,其亲油性与分子量无关。

表3 各种NLA,eff(m)计算方程得到的HLB计算结果比较

1) Experimental HLB value;2) Calculated HLB value;3) Absolute error,AE=HLBexp-HLBcal;4) Average absolute error

由式(3)可知,在以-GNLA·NLA,eff(m)值拟合NLA,eff(m)表达式时,GNLAOH的数值对Γ-分布函数的参数值和拟合精度是有影响的,而GNLA值只决定了NLA,eff(m)的相对大小。本文采用McGowan公式计算的GNLAOH和GNLA参数值,尤其是GNLA参数值(-0.18)与实际拟合得到的数值(-1.84)有很大的差距。这是由于McGowan方法只是从单一基团角度考虑的,而当聚乳酸基团链接成长链时,其空间排列形式会发生改变。文献[28]报道,由于PLLA和PDLA 的外消旋体是结晶性的,而PDLLA 是无定形的,在优良溶剂中分子链段才能舒展而呈现良好的溶解性。即使在溶剂中,若聚乳酸的构型越规整,就越容易形成规整排列或结晶,此时不仅没有水溶性,且在油性溶剂中的溶解度也会很差而析出。因此,McGowan方法对聚乳酸链节的亲油性是低估的,也造成了方程(11)的效果较方程(7)略差。

3 结 论

由实验测定的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲嵌段共聚物系列的HLB值,采用HLB的有效链长方法,以Γ-分布概率密度函数描述聚乳酸链中单个聚乳酸链节对HLB的贡献,随着聚乳酸链节的增加,其对HLB中亲油性的贡献急剧下降,使得HLB值趋于平稳,故可以Γ-分布函数来计算聚乳酸链的有效链长NLA,eff。考虑到分布函数计算不便,本文提出相应的简化分段函数来计算NLA,eff。根据分析比较,以聚乳酸链作为整体计算的方法既简便又效果较好,可作为mPEG-PLA系列及其他含聚乳酸链的两亲嵌段共聚物HLB的估算方法,为此类物质的应用提供帮助。

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EstimationofHydrophile-LipophileBalanceformPEG-PLAbyGroupContributionMethod

DONGYa-juan1,HUIZhi-qian2,RONGZong-ming1

(1.SchoolofChemistryandMolecularEngineering,EastChinaUniversityofScienceandTechnology,Shanghai200237,China;2.SocieteGeneraledeSurveillanceS.A,Shanghai200233,China)

HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) values of methoxy poly (ethylene glycol)-poly (lactic acid) (mPEG-PLA) samples were measured by water number method.A linear relationship was showed between the HLB values and the volume fraction of mPEG (φEO) in its molecule.The Gamma probability density function (PDF) was used to describe the contribution of single PLA group to HLB,and the effective chain length of PLA chain could be calculated by integrating Gamma PDF.Therefore,HLB of mPEG-PLA can be estimated by group contribution method,and the average absolute error is less than0.97,which is better than the results calculated by Griffin’s method.

hydrophile-lipophile balance; group contribution method; effective chain length; poly(lactic acid); mPEG-PLA

O631

A

1006-3080(2017)07-0640-07

10.14135/j.cnki.1006-3080.2017.05.007

2017-03-27

董亚娟(1991-),女,山东聊城人,硕士生,研究方向为界面与胶体化学。

戎宗明,E-mail:rongzm@ecust.edu.cn