血清尿酸水平对无神经症状颈动脉粥样硬化患者长期预后的影响研究

杨国涛，赵红英，董爱勤*

·论著·

血清尿酸水平对无神经症状颈动脉粥样硬化患者长期预后的影响研究

杨国涛1，赵红英2，董爱勤1*

目的探讨血清尿酸水平预测无神经症状颈动脉粥样硬化患者长期预后的意义。方法收集2012年12月—2015年12月沧州市中心医院收治的656例无神经症状颈动脉粥样硬化患者的临床资料。依据患者血清尿酸水平四分位数间距将其分为>75%组(n=161)、51%～75%组(n=167)、25%～50%组(n=163)、<25%组(n=165)。回顾性分析患者的性别、年龄、体质指数(BMI)、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症)、吸烟情况、生化指标〔血清尿酸、同型半胱氨酸(Hcy)水平〕、主要终点事件(全因死亡)、次要终点事件(心脑血管疾病致死)，观察时间截至2015-12-31。结果4组患者性别、高血压发生率、高脂血症发生率、吸烟率、血清尿酸水平、Hcy水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。4组患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；Spearman秩相关分析结果显示，血清尿酸水平与无神经症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率呈正相关(rs值分别为0.183、0.099，P值分别为<0.001、0.002)。截至观察终点，共出现全因死亡患者170例，心脑血管疾病致死患者109例。4组患者全因死亡的生存曲线、心脑血管疾病致死的生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2值分别为36.100、16.898，P值分别为<0.001、0.001)。Cox比例风险回归模型分析结果显示，血清尿酸水平是无症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡〔RR=1.023,95%CI(1.018，1.028)〕以及心脑血管疾病致死〔RR=1.011，95%CI(1.008,1.014)〕的独立影响因素(P<0.05)。结论血清尿酸水平与无神经症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡率以及心脑血管疾病致死率密切相关，且高血清尿酸水平提示患者预后不良。

颈动脉粥样硬化；颈动脉；尿酸；预后

杨国涛，赵红英，董爱勤.血清尿酸水平对无神经症状颈动脉粥样硬化患者长期预后的影响研究[J].中国全科医学，2017，20(30)：3731-3735.[www.chinagp.net]

YANG G T,ZHAO H Y,DONG A Q.Long-term prognosis in patients with neurologically asymptomatic carotid atherosclerosis influenced by serum uric acid level[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3731-3735.

人体由于尿酸酶缺乏易形成尿酸淤积，进而发展为高尿酸血症，而长期的高尿酸血症会导致痛风或肾结石[1-2]。研究发现，基因及环境因素均会对人体血清尿酸水平产生影响[3-4]。尿酸水平与心脑血管疾病存在密切关系，高血压[5]、糖尿病[6]、卒中[1]等患者均被证实体内尿酸水平较高，但研究者尚未确定高尿酸水平是否是引起心脑血管疾病的独立因素。有研究显示，尿酸水平与不良心脑血管疾病预后密切相关[7]。也有研究提出，在控制一些其他危险因素后，尿酸水平与不良心脑血管疾病预后间并无联系[8]。然而随着研究的进展，更多研究表明，血清尿酸水平确实影响心脑血管疾病患者的身体状况[9-10]。已有研究证实，颈动脉粥样硬化是心脑血管疾病发生的重要病理基础[11]，而近来有关血清尿酸水平与颈动脉粥样硬化关系的研究越来越多，一些研究人员发现颈动脉内膜-中层厚度与血清尿酸水平有显著联系[12]，但也有研究并不支持这一结论[13]。因此，本研究回顾性分析了无神经症状颈动脉粥样硬化患者的临床资料，探究血清尿酸水平对无神经症状颈动脉粥样硬化患者长期预后的影响，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)体检发现颈动脉血管杂音，超声检查诊断为颈动脉狭窄者；(2)既往病史中无短暂缺血性发作、一过性黑蒙以及休克症状者。排除标准：(1)恶性肿瘤、感染、炎性疾病；(2)需重塑血管治疗的有神经症状颈动脉粥样硬化者；(3)双侧颈动脉内膜切除者；(4)双侧颈动脉闭塞者；(5)临床资料不完整患者。

1.2 研究对象 收集2012年12月—2015年12月沧州市中心医院收治的656例无神经症状颈动脉粥样硬化患者的临床资料。依据患者血清尿酸水平四分位数间距将其分为>75%组(n=161)、51%～75%组(n=167)、25%～50%组(n=163)、<25%组(n=165)。本研究经沧州市中心医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

本文创新点：

现阶段，血清尿酸水平影响心脑血管疾病的发生这一结论并不明确，而血清尿酸水平对颈动脉粥样硬化患者的预后影响也未有详细报道，本研究一方面再次阐明了血尿酸水平对心脑血管疾病的影响，另一方面也对血尿酸水平对颈动脉粥样硬化患者预后的影响进行了初步研讨，为后续的研究提供借鉴和便利。

1.3 方法

1.3.1 检测方法

1.3.1.1 超声检查 采用彩色双功能多普勒超声仪(Acuson128 XP 10，频率为7.5 MHz)进行颈动脉粥样硬化程度检测，具体操作如下：患者取仰卧位，头略偏向对侧以充分暴露待检部位皮肤，将探头置于患者的锁骨上窝胸锁乳突肌前缘，分别以横切面和纵切面对颈部进行扫描，记录颈动脉粥样硬化斑块的位置、大小、形状及回声等，测量颈动脉狭窄处的收缩期流速和舒张期流速，以判断颈动脉粥样硬化程度。

1.3.1.2 生化指标检测 采用磷钨酸还原法检测血清尿酸水平，采用荧光偏振法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3.2 研究方法 回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、体质指数(BMI)、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症)、吸烟情况、生化指标〔血清尿酸、Hcy水平〕、主要终点事件、次要终点事件。其中吸烟定义为连续或累积吸烟6个月或以上。

1.3.3 终点事件 观察时间截至2015-12-31，主要终点事件为全因死亡，指在观察期间患者由于任何一种原因导致的死亡；次要终点事件为心脑血管疾病致死，参考国际疾病分类第10版(ICD-10)[14]中心脑血管疾病造成的死亡。

2 结果

2.1 4组患者临床资料比较 4组患者年龄、BMI、糖尿病发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；4组患者性别、高血压发生率、高脂血症发生率、吸烟率、血清尿酸水平、Hcy水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 无神经症状颈动脉粥样硬化患者血清尿酸水平与全因死亡、心脑血管疾病致死的关系 4组患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)；Spearman秩相关分析结果显示，血清尿酸水平与无神经症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率呈正相关(rs值分别为0.183、0.099，P值分别为<0.001、0.002)。

2.3 4组患者全因死亡及心脑血管疾病致死的生存曲线分析 截至观察终点，共出现全因死亡患者170例，心脑血管疾病致死患者109例。4组患者全因死亡的生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=36.100，P<0.001，见图1)；4组患者心脑血管疾病致死的生存曲线比较，差异有统计学意义(χ2=16.898，P=0.001，见图2)。

图1 4组患者全因死亡的生存曲线

Table2 Comparison of the all-cause mortality and cardiovascular and cerebrovascular mortality among the four groups

组别例数全因死亡心脑血管疾病致死<25%组16520(12.1)15(9.1)25%～50%组16335(21.5)23(14.1)51%～75%组16752(31.1)31(18.6)>75%组16163(39.1)40(24.8)χ2值35.04615.808P值<0.0010.001

表1 4组患者临床资料比较

注：a为F值，b为H值，余为χ2值；BMI=体质指数，Hcy=同型半胱氨酸

图2 4组患者心脑血管疾病致死的生存曲线

Figure2 Survival curves of deaths due to cardiovascular and cerebrovascular diseases in the 4 groups

2.4 无神经症状颈动脉粥样硬化患者终点事件影响因素的Cox比例风险回归模型分析 分别以全因死亡、心脑血管疾病致死为因变量，以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量(赋值见表3)，进行Cox比例风险回归模型分析，结果显示，血清尿酸水平是无症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡〔β=0.023，SE=0.002，Wald χ2=98.029，P<0.001，RR=1.023,95%CI(1.018,1.028)〕以及心脑血管疾病致死〔β=0.011，SE=0.001，Wald χ2=61.477，P<0.001，RR=1.011，95%CI(1.008，1.014)〕的独立影响因素。

表3 无神经症状颈动脉粥样硬化患者终点事件影响因素的Cox比例风险回归模型分析的赋值表

Table3 Assignment for the possible associated factors for endpoint events in patients with neurologically asymptomatic carotid atherosclerosis analyzed with Cox proportional hazard regression model

变量赋值全因死亡死亡=2,存活=1心脑血管疾病致死死亡=2,存活=1性别男=2,女=1高血压有=2,无=1高脂血症有=2,无=1吸烟有=2,无=1尿酸(μmol/L)实测值Hcy(μmol/L)实测值

3 讨论

心脑血管疾病是造成死亡的最重要原因，严重危害人们的健康，而动脉粥样硬化则是引发心脑血管疾病的关键因素[11]。血清尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，正常情况下体内尿酸水平处于稳态，但在肾脏疾病或高糖食物摄入情况下，体内尿酸稳态被打破，尿酸水平升高。尽管尿酸具有抗氧化作用[15]，但也有研究发现，血清尿酸水平的升高与急性心肌梗死患者病死率密切相关[7]。研究显示，冠状动脉粥样硬化与颈动脉粥样硬化有较高的相关性[16]。关于血清尿酸水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病患者关系的临床研究也颇多[6,15,17]，但血清尿酸水平与颈动脉粥样硬化患者预后之间的关系鲜为人知，为此，本研究回顾性分析了无神经症状颈动脉粥样硬化患者的临床资料，并探讨了血清尿酸水平对患者全因死亡和心脑血管疾病致死的影响，评估血清尿酸水平对该疾病患者临床预后的影响。

本研究结果显示，不同血清尿酸水平患者的性别、高血压发生率、高脂血症发生率、吸烟率、Hcy水平间有显著差异，而这些指标和动脉粥样硬化患者的临床预后或疾病进展密切相关[5，18]，提示血清尿酸水平与颈动脉粥样硬化患者预后存在一定相关性。同时，男性在各血清尿酸水平患者中的比例一直较高，提示临床应提高对无神经症状颈动脉粥样硬化的男性患者的关注度。本研究结果显示，不同血清尿酸水平的患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率间有差异；Spearman秩相关分析结果显示，血清尿酸水平与无神经症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡、心脑血管疾病致死呈正相关(rs值分别为0.183、0.099)。有研究显示，血清尿酸与冠状动脉粥样硬化、心肌梗死等心脑血管疾病程度的相关系数在0.3～0.4[19]，但本研究中其相关程度较低，分析原因可能为：(1)颈动脉粥样硬化的合并症(如高血压等)同样能造成患者死亡；(2)相关因素由疾病程度变为致死率，因此可能会出现偏差。

此外，截至2015-12-31，本研究共出现全因死亡患者170例，心脑血管疾病致死患者109例；4组患者全因死亡率、心脑血管疾病致死率间有显著差异；进一步分析无神经症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡、心脑血管疾病致死的影响因素发现，血清尿酸水平是无症状颈动脉粥样硬化患者全因死亡以及心脑血管疾病致死的独立影响因素，提示临床应对高尿酸水平的无神经症状动脉粥样硬化患者的预后情况多加关注。

然而本研究样本量较小，对患者临床资料的回顾分析并不全面，因此有待更严谨的大样本量研究进一步证实。同时，本研究主要的临床指标为血清尿酸水平，但影响颈动脉粥样硬化患者预后的因素非常多，有待进一步研究探讨。

综上所述，血清尿酸水平对无神经症状颈动脉粥样硬化患者的临床预后有重要影响，提示临床可通过控制患者体内血清尿酸水平进而延长患者的生存时间。

作者贡献：杨国涛、赵红英、董爱勤进行文章的构思与设计，论文修订；杨国涛、董爱勤进行研究的实施与可行性分析，收集并整理数据，结果分析与解释；杨国涛、赵红英进行统计学处理；杨国涛撰写论文；赵红英、董爱勤负责文章的质量控制及审校；杨国涛、赵红英、董爱勤对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

[1]DEHGHAN A,KOTTGEN A,YANG Q,et al.Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout：a genome-wide association study[J].Lancet,2008,372(9654):1953-1961.DOI:10.1016/S0140-6736(08)61343-4.

[2]SAKHAEE K.Epidemiology and clinical pathophysiology of uric acid kidney stones [J].J Nephrology,2014,27(3)：241-245.DOI:10.1007/s40620-013-0034-z.

[3]JOHNSON R J,TITTE S,CADE J R,et al.Uric acid,evolution and primitive cultures [J].Semin Nephrol,2005,25(1)：3-8.DOI：10.1016/j.semnephrol.2004.09.002.

[4]NAN H R,PANG Z C,WANG S J,et al.Serum uric acid,plasma glucose and diabetes [J].Diab Vasc Dis Res,2010,7(1)：40-46.DOI：10.1177/1479164109347408.

[5]GRAYSON P C,KIM S Y,LAVALLEY M,et al.Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis [J].Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63(1)：102-110.DOI：10.1002/acr.20344.

[6]SLUIJS I,BEULENS J W,VAN DER A D L,et al.Plasma uric acid is associated with increased risk of type 2 diabetes independent of diet and metabolic risk factors[J].J Nutr,2013,143(1)：80-85.DOI：10.3945/jn.112.167221.

[7]LAZAROS G,TSIACHRIS D,AZNAOURIDIS K,et al.Uric acid in-hospital changes predict mortality in patients with acute myocardial infarction[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2013,23(12)：1202-1209.DOI：10.3945/jn.112.167221.

[8]WHEELER J G,JUZWISHIN K D,EIRIKSDOTTIR G,et al.Serum uric acid and coronary heart disease in 9,458 incident cases and 155,084 controls：prospective study and meta-analysis [J].PLoS Med,2005,2(3)：236-243.DOI：10.1371/journal.pmed.0020076.

[9]KIM S W,PARK Y W,KWON I H,et al.Cyclosporin treatment of atopic dermatitis：is it really associated with infectious diseases? [J].Ann Dermatol,2010,22(2)：170-172.DOI：10.5021/ad.2010.22.2.170.

[10]LIN Y,LAI X,CHEN G,et al.Association among serum uric acid,cardiovascular risk,and arterial stiffness：a cross-sectional study in She ethnic minority group of Fujian Province in China [J].J Endocrinol Invest,2012,35(3)：290-297.DOI：10.3275/7765.

[11]POLAK J F,SZKLO M,KRONMAL R A,et al.The value of carotid artery plaque and intima-media thickness for incident cardiovascular disease：the multi-ethnic study of atherosclerosis [J].J Am Heart Assoc,2013,2(2)：e000087.DOI：10.1161/JAHA.113.000087.

[12]GEORGE A,TRACY J K,MEYER W A,et al.Racial differences in bone mineral density in older men[J].J Bone Miner Res,2003,18(12)：2238-2244.DOI：10.1359/jbmr.2003.18.12.2238.

[13]DE LUCA G,SECCO G G,SANTAGOSTINO M,et al.Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary artery disease.Results from a prospective study[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(5)：426-433.DOI：10.1016/j.numecd.2010.08.005.

[14]World Health Organization.ICD-10:International Statistical Classification of Diseases And Related Health Problems Instruction Manual:Instruction Manual:Vol 2[Z].1992.

[15]LANE N E,WILLIAMS E N,HUNG Y Y,et al.Association of nitrate use with risk of new radiographic features of hip osteoarthritis in elderly white women：the study of osteoporotic fractures [J].Arthritis Rheum,2003,49(6)：752-758.

[16]OREKHOV A N,ANDREEVA E R,ANDRIANOVA I V,et al.Peculiarities of cell composition and cell proliferation in different type atherosclerotic lesions in carotid and coronary arteries [J].Atherosclerosis,2010,212(2)：436-443.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2010.07.009.

[17]NOMAN A,ANG D S,OGSTON S,et al.Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：a randomised,placebo controlled crossover trial[J].Lancet,375(9732)：2161-2167.DOI：10.1016/S0140-6736(10)60391-1.

[18]ZIESKE A W,MCMAHAN C A,MCGILL H C Jr,et al.Smoking is associated with advanced coronary atherosclerosis in youth [J].Atherosclerosis,2005,180(1)：87-92.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2004.10.039.

[19]KANBAY M,IKIZEK M,SOLAK Y,et al.Uric acid and pentraxin-3 levels are independently associated with coronary artery disease risk in patients with stage 2 and 3 kidney disease[J].Am J Nephrol,2011,33(4):325-331.DOI：10.1159/000324916.

Long-termPrognosisinPatientswithNeurologicallyAsymptomaticCarotidAtherosclerosisInfluencedbySerumUricAcidLevel

YANGGuo-tao1,ZHAOHong-ying2,DONGAi-qin1*

1.No.3DepartmentofNeurology,CangzhouCentralHospital,Cangzhou061001，China2.GeriatricWard,CangzhouCentralHospital,Cangzhou061001，China

*Correspondingauthor:DONGAi-qin，Chiefphysician；E-mail：dongaiqhani@sina.com

ObjectiveTo investigate the impact of serum uric acid(SUA) level on long-term prognosis in patients with neurologically asymptomatic carotid atherosclerosis(NACA).MethodsThe clinical data of 656 patients with NACA who

inpatient treatment in Cangzhou Central Hospital from December 2012 to December 2015 were collected.They were divided into 4 groups based on the interquartile range of serum uric acid level,>75% group(n=161)，51%-75% group(n=167),25%-50% group(n=163),<25% group(n=165).The baseline information of patients was retrospectively analyzed,including gender,age,BMI,complication(hypertension,diabetes,hyperlipemia),smoking,biochemical markers(level of SUA and Hcy),primary endpoint event(all-cause mortality),ssecordary endpoint event(cardiovascular and cerebrovascular morbidity).The deadline was December 31st,2015.ResultsGender distribution,prevalence of hypertension,hyperlipemia and smoking,levels of SUA and Hcy differed significantly among the 4 groups(P<0.05).The all-cause mortality and cardiovascular and cerebrovascular mortality in the 4 groups varied obviously(P<0.05).Spearman rank correlation analysis indicated that there was a positive correlation between SUA level and all-cause mortality(rs=0.183,P<0.001);SUA level presented a positive correlation with the cardiovascular and cerebrovascular mortality(rs=0.099,P= 0.002).Up to end point,there were 170 deaths from all causes and 109 deaths due to cardiovascular and cerebrovascular diseases in total.The survival curves of deaths from all causes in the 4 groups were significantly different(χ2=36.100,P<0.001).The survival curve of deaths due to cardiovascular and cerebrovascular diseases varied substantially by group(χ2=16.898,P=0.001).The analysis with Cox proportional hazard regression models manifested that SUA level was an independent associated factor for deaths from all causes〔RR=1.023,95%CI(1.018,1.028)〕 and for deaths due to cardiovascular andr cerebrovascular diseases〔RR=1.011,95%CI(1.008,1.014)〕 in neurologically asymptomatic carotid atherosclerotic patients(P<0.05).ConclusionSUA level is closely related to all-cause mortality and cardiovascular and cerebrovascular mortality in patients with neurologically asymptomatic carotid atherosclerosis.Increased SUA level indicates poor prognosis of the patients.

Atherosclerosis;Carotid arteries;Uric acid;Prognosis

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.052

2017-04-06；

2017-08-07)

(本文编辑：毛亚敏)

沧州市科技计划项目(151302138)

1.061001河北省沧州市中心医院神经内三科 2.061001河北省沧州市中心医院老年病房

*通信作者：董爱勤，主任医师；E-mail：dongaiqhani@sina.com