水疱性红斑狼疮的诊治现状和研究进展

冯素英 靳培英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科

水疱性红斑狼疮的诊治现状和研究进展

冯素英 靳培英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病医院皮肤科

在红斑狼疮（LE）患者中，可以出现水疱或者表皮缺失的皮损表现，其机制分为2种情况。第一种情况与LE本身的病理改变有关，LE的病理改变是界面皮炎，当表皮和真皮之间的界面炎症反应很严重时，可以见到角质形成细胞的坏死，甚至可以发展到表皮全层的坏死，表现为表皮坏死和水疱，皮损表现与多形红斑或者与大疱性表皮松解症型药疹非常相似。第二种情况是表皮下水疱形成伴有中性粒细胞的浸润，与自身免疫性水疱病的特征相似［1⁃2］。

一、LE界面皮炎导致水疱病变

当LE特异性界面皮炎改变严重时会导致表皮角质形成细胞细胞坏死，临床表现为靶型损害（和多形红斑相似）或者大片的表皮坏死剥脱，尼氏征阳性，这种皮损常被误诊。临床上应与大疱性表皮松解性药疹、Stevens⁃Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）鉴别。

1.临床表现：LE界面皮炎的水疱病变大多数在LE诊断之后发生，少数情况是LE的首发症状。发病多与过度日晒或者与糖皮质激素减量过快有关，多发生于系统性红斑狼疮（SLE）和亚急性LE（SCLE）患者，在慢性皮肤型LE中少见［2⁃4］。LE界面皮炎的水疱病变（图1）常发生于曝光部位，比如面颈部、前胸V字区、手背、前臂等部位，有2种皮损形式，重的类型和SJS/TEN的皮损特点很相似，出现大片水肿性的红斑和松弛性水疱，表皮出现坏死，尼氏征阳性。比较SJS/TEN药疹，SJS/TEN样狼疮皮损发病较慢，从开始出现皮疹到表皮剥脱可能要1～2个月，在TEN药疹中，疾病进展非常快，在数小时至数天内就出现明显的表皮剥脱。SJS/TEN样的狼疮皮损可以有唇部和口腔黏膜受累，但很少有外阴皮肤和黏膜受累，曝光部位往往是最先受累的部位或是病变最重的部位［2，5⁃8］。病情轻的类型可以表现为曝光部位的靶型红斑，即多形红斑样皮疹，有些学者称之为Rowell综合征，它的发病机制和SJS/TEN样狼疮性损害相似，只是受累的程度比较轻［3，9］。

2.组织病理学改变：表皮和真皮出现水疱性界面皮炎改变，根据病情的轻重，出现不同程度和范围的角质形成细胞坏死（图2）。如果临床表现较轻微，主要是多形红斑的表现，表皮中可见散在或者小灶状角质形成细胞坏死；如果临床表现较严重，表现为SJS/TEN的皮损特点，则可见到表皮大片坏死［2，3］。其他LE的组织学特点，比如真皮附属器和血管周围的灶状炎症细胞的浸润，黏蛋白的沉积有时也可见到。

3.免疫病理：直接免疫病理检查在真皮和表皮交界处可见到颗粒状IgG，IgM和C3沉积。

4.诊断和鉴别诊断：确立诊断的前提是符合SLE或者SCLE的诊断标准的基础上，出现多形红斑或者SJS/TEN样的皮损，免疫指标中RO，LA阳性出现的概率较高。鉴别诊断主要与SJS/TEN样药疹鉴别，后者有明确用药史，潜伏期为2～4周，发病以后病情进展快，数小时或者数天就可导致大面积表皮剥脱，外阴和生殖器黏膜部位常受累［4］。

5.治疗：在这一类型皮损的患者中，羟氯喹应用比较重要，一般用量为400 mg/d，用药2周开始起效，病情完全控制后减量至200 mg/d维持。对于严重的患者，或者加用羟氯喹后疗效不满意的患者，可以调整LE的其他用药（包括糖皮质激素，免疫抑制剂），静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对SJS/TEN药疹有效，同样对该病治疗也有效。近来报道生物制剂（肿瘤坏死因子拮抗剂）对SJS/TEN药疹有效，但肿瘤坏死因子拮抗剂有潜在的诱发LE的可能，所以不建议用于本病治疗［4，10］。

二、伴有中性粒细胞浸润的表皮下水疱病

一种发生于SLE患者的少见水疱性疾病，又名大疱性系统性红斑狼疮（BSLE）。在SLE患者中有59%～85%有皮肤损害，发生水疱性损害的只有5%，BSLE的典型损害是表皮下水疱，愈合后无瘢痕和粟丘疹［11⁃13］。水疱可发生在全身的任何部位，躯干、上肢、颈部、面部和口唇的边缘等处更容易受累。水疱可发生在红斑或者正常皮肤，形态可与大疱性类天疱疮（BP）、线状IgA皮肤病（LAD）、获得性大疱性表皮松解症（EBA）、疱疹样皮炎（DH）等相似。BSLE可以是SLE最开始的皮肤表现。在一些病例中，BSLE的出现与疾病活动度增加有关，尤其是与狼疮的肾脏受累有关。及时诊断BSLE对预防SLE的进一步的系统损害很重要［13］。

经典的BSLE的研究主要与Ⅶ型胶原有关，随着免疫荧光，ELISA和免疫印迹技术的普及和运用，可能发现BSLE存在异质性。

1.临床表现：BSLE主要发生于20～40岁女性，急性发病，紧张性大疱和水疱发生在炎症的皮损或者正常皮肤上，水疱好发于光暴露部位，但也发生于非光暴露部位和黏膜。水疱容易受累的部位有躯干、上肢、锁骨上、面部、口唇边缘、面部和口腔黏膜，见图3。和DH比较，四肢伸侧受累不常见，皮损瘙痒的程度较轻。和EBA比较，皮疹愈合后一般无瘢痕和粟丘疹，但会留下色素减退斑或者色素沉着斑［13⁃16］。

图1 界面皮炎靶型损害的水肿性红斑，红斑中间出现水疱

图2 界面皮炎水疱组织病理 表皮下水疱形成，表皮角质形成细胞坏死。真皮浅层和中层血管周围主要是淋巴细胞浸润（HE×100）

图3 大疱性系统性红斑狼疮（伴有中性粒细胞浸润的表皮下水疱病）的临床皮损，正常或者红斑基础上紧张性水疱或者血疱

图4 大疱性系统性红斑狼疮（伴有中性粒细胞浸润的表皮下水疱病）组织病理 表皮下水疱形成，真皮浅层和水疱内主要是中性粒细胞浸润（HE×100）

BSLE的临床表现和经典型EBA不同。经典的EBA是一种非炎症的水疱病，水疱愈合后会遗留瘢痕和粟丘疹，好发于40～50岁的人群中，临床表现和先天性营养不良型大疱性表皮松解症相似，在手背，关节伸侧等容易受机械损伤处皮肤脆性增加，发生水疱。炎症型EBA的临床表现与BP和LAD非常相似，容易误诊，皮肤盐裂试验提示其为真皮侧水疱，ELISA和免疫印迹确定其针对的抗原是Ⅶ型胶原。EBA是一个慢性自身免疫性水疱病，很难治愈，相比而言，BSLE皮损经过规范治疗可痊愈［17⁃18］。

2.组织病理：BSLE的组织病理特征与DH有很多相似之处，表皮下水疱，在真皮浅层以中性粒细胞为主的炎症细胞浸润（图4），在真皮网状层可以有大量黏蛋白沉积，相比而言，EBA的组织学改变根据临床分型的不同更加多样化，在经典型中，其真皮的炎症反应少一些，炎症型EBA中组织学改变可以与BP或者LAD相似，真皮的炎症前者以嗜酸性粒细胞，后者以中性粒细胞浸润为主，均无黏蛋白沉积［13，17⁃18］。

3.疾病相关的主要抗原：经典BSLE的发病似与Ⅶ型胶原（290 000）的抗体有关，抗原的表位在Ⅶ型胶原的非胶原片段（NC1和NC2）。Ⅶ型胶原是锚纤维的主要成分，Ⅶ型胶原的NC1端与Ⅳ型胶原，层粘连蛋白5等相互作用，在致密板、透明板和角质形成细胞的粘连中发挥作用。除了Ⅶ型胶原的抗体，还发现在BSLE中存在层粘连蛋白5，层粘连蛋白6和BP180的抗体。Ⅶ型胶原的抗体是BSLE的主要抗体，其他的抗体产生可能与抗原的表位扩散有关［19⁃20］。

所有的抗体型别都可以沉积在BSLE的真皮和表皮的交界处，最主要的是IgG，其次是IgA和IgM。这些抗体在皮损处以及皮损周围的正常皮肤部位都可以见到，补体在皮损周围的正常皮肤部位更容易见到。为了证实Ⅶ型胶原抗体在BSLE的致病性，Herrero⁃Gonzalez等［21］发现，从BSLE患者血清中提取的Ⅶ型胶原抗体，在白细胞存在的情况下，在体外实验中可以导致人皮肤出现表皮下水疱，这是用于研究EBA的体外模型。BSLE和EBA在病理和免疫病理中有很多相似之处，鉴别诊断很困难。最近的研究［13⁃21］发现，IgG2 和 IgG3的沉积更多见于BSLE，IgG1和IgG4更多见于EBA。

4.免疫荧光和免疫电镜：BSLE直接免疫荧光（DIF）检查中，真表皮交界处可见到IgG、IgA、IgM和补体沉积。线状的沉积和颗粒状的沉积都可以见到，这种沉积是连续性的，有时在真皮的血管周围也可以看到。BSLE的DIF的结果和LE的皮损相似，但与EBA更接近。与DH的皮损相比有差异，DH皮损的DIF沉积的部位在真皮乳头。BSLE的盐裂结果显示免疫物质沉积在水疱的真皮侧，致密斑的下方，Ⅶ型胶原所在的位置［13］。

5.诊断标准和分型：1983年，Camisa和Sharma第1次描述BSLE的诊断标准，在1988年修订。诊断标准包括：①根据美国风湿病协会标准诊断为SLE；②出现水疱或者大疱；③组织病理特征与DH类似；④DIF在基底膜带有IgG、IgA、IgM沉积；⑤间接免疫荧光（IIF）可能出现阳性或者阴性结果。BSLE根据血清中是否出现针对Ⅶ型胶原的抗体和抗体在基底膜的位置分为3个亚型：Ⅰ型最常见，发现血清中有针对Ⅶ型胶原的抗体；Ⅱ型免疫荧光发现是真皮侧水疱，但是未发现针对Ⅶ型胶原的抗体；Ⅲ型是最近提出的亚型，致病抗体针对盐裂皮肤的表皮侧或者同时针对表皮侧和真皮侧抗原，这个新的亚型的提出表明BSLE的种类有异质性［13，22⁃25］。

Camisa和 Sharma［12］的标准是在 ELISA 和免疫印迹技术成熟之前建立的，ELISA可以更加有效地检测到血清中存在Ⅶ型胶原的抗体，并且使疾病的免疫特征的分析更加特异。

6.治疗：氨苯砜是首选的药物，一般起始量50 mg/d，剂量的范围为25～200 mg/d。如果过早停药会复发，但是再次使用该药疾病会很快被控制，氨苯砜可以在1年内停药［13，22］。虽然大部分报道，氨苯砜治疗BSLE有效，但也有无效的病例。在这些无效病例中，糖皮质激素和免疫抑制剂有效。大部分BSLE发病时，均在使用维持量的免疫抑制剂，增加这些免疫抑制剂的剂量对新发的水疱皮损有效。一些患者同时并发LE的系统损害，如狼疮肾损害，这些系统症状也同时需要系统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗［22⁃24］。

最近研究发现，在一些对氨苯砜，系统糖皮质激素和免疫抑制剂治疗均无效果的患者中，使用利妥昔单抗（rituximab）有效，用法和利妥昔单抗治疗EBA一样。一般是利妥昔单抗1 000 mg使用2次，两次之间间隔2周［26］。

7.疾病的异质性：中性粒细胞浸润相关的表皮下水疱病发生在LE患者中可能存在异质性，异质性表现在以下几个方面：①水疱伴发的狼疮疾病亚型存在异质性：经典型主要发生于SLE患者，称为BSLE，主要描述的是水疱发生于SLE患者。有学者发现在其他类型的LE患者中，比如亚急性皮肤型LE中也有发生水疱的报道，水疱的特征与经典型非常相似；②水疱相关的靶抗原存在异质性：经典的BSLE患者的靶抗原多与Ⅶ型胶原相关，有学者对此做了较深入的研究。实际上很多报道由于实验条件的限制，只做了免疫荧光的检测，没有做ELISA和免疫印迹的检测，导致了靶抗原的定位不准确。最近有报道，BSLE针对的靶抗原是BP180，BP230，没有Ⅶ型胶原的病例。这种抗原的异质性不能用抗原漂移的现象解释，该病的靶抗原可能存在异质性；③水疱相关的抗体存在异质性和其他的表皮下自身免疫性疾病相似，从现在报道的病例来分析，该病存在抗体异质性。

8.BSLE国内外诊断现状：BSLE是发生在LE中的特殊类型的水疱病，发病率低，由于地区间研究水平存在差异，有些病例报道只是描述了该病的临床的表现，缺乏免疫学相关的重要检测，不能揭示该病重要的免疫学特性。目前国内外的诊断现状大多是完成了DIF的检测，发现了基底膜带线状荧光，根据BSLE现有的诊断标准可以诊断该病，但究竟是不是和Ⅶ型胶原相关，还是存在其他的抗原表位报道较少。

揭示大疱型LE的发病特点，需要对这些患者进行详细的抗原相关的免疫学检查，成熟的ELISA试剂盒（BP180、BP230、Ⅶ型胶原）可以帮助明确这类疾病的免疫学特点。LE和自身免疫型水疱病都是自身免疫性疾病，只有在临床症状分型和水疱病相关免疫学分型更加完善以后，才能更好地理解这个疾病的本质，是一种新的疾病类型？还是几种自身免疫性疾病合并发生。

三、结语

发生在LE患者中较为特殊的水疱病，一类是LE自身病理机制发展变化的结果，主要表现为曝光部位出现的靶型红斑水疱损害或者在红斑的基础上出现松弛性水疱，大片的表皮剥脱，表皮坏死。另一类是LE患者出现表皮下水疱，伴有中性粒细胞浸润的水疱疾病，皮疹在曝光部位多，但也可以发生于非曝光部位，水疱可以发生在红斑上，也可以发生在正常皮肤上，其致病抗原可能具有异质性。发生于LE患者中的水疱病还有其他很多类型，如合并药疹，疱疹病毒感染等情况，本文未涉及。

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冯素英，Email:fengsuying@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.01.002

2016⁃09⁃07）

（本文编辑：吴晓初）