慢性阻塞性肺疾病与肺动脉高压的研究进展

冯喜英 陈婧

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慢性阻塞性肺疾病与肺动脉高压的研究进展

Progress of chronic obstructive pulmonary diseaseand pulmonary hypertension

冯喜英1陈婧2

肺疾病，慢性阻塞性； 肺动脉高压

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是呼吸系统常见病，患病率居高不下，是致贫致残的重要疾病，是全球第4大死亡原因，至2020年COPD将升至全球死亡原因的第3位，成为世界疾病经济负担的第5位[1-2]。由于COPD是一种以持续气流受限为特征的肺部疾病，随着疾病的进展，慢性炎症导致肺实质破坏和肺血管的异常而形成肺动脉高压。COPD形成肺动脉高压的机制非常复杂，包括缺氧、肺血管内皮功能失调、炎症机制、肺血管重塑等，最终导致慢性肺源性心脏病，严重者可发生右心衰竭以及呼吸衰竭而危及生命。由于肺动脉高压是COPD发展至肺源性心脏病的关键病理环节，因此，平均肺动脉压的高低直接影响COPD患者的预后，而COPD形成肺动脉高压受许多因素影响，临床上注意关注这些因素将有利于改善患者预后。

一、流行病学

COPD合并肺动脉高压的发病率并不确切，受人文学及伦理学的影响，COPD患者进行右心导管检查在临床上实施困难较大，因此尚缺乏流行病学的相关数据。在我国COPD是危害人民健康的重大呼吸系统疾病之一，40岁以上的人群总患病率为8.2%左右。国外有人报道，在欧洲8个城市中，成年人COPD发病率为6.2%[3-4]。由于COPD是慢性进行性发展性疾病，大多数患者最终都合并肺动脉高压，出现慢性肺源性心脏病，而这些患者大多在农村、基层等，出现严重心衰和呼吸衰竭时才到较大的医院救治，这时已经无法做进一步的相关检查，所以，估计COPD合并肺动脉高压的患者数量会更多，肺动脉压也更高，病情相对更严重。

二、发病机制

肺动脉高压的发病机制非常复杂，可以通过多种机制导致肺动脉高压，包括细胞、体液、介质、分子遗传等机制。低氧性肺血管收缩和重建，微血栓形成、慢性炎症等是肺动脉高压发生、发展的重要病理生理过程。

1. 慢性炎症： COPD患者存在长期全身慢性系统性炎症[5]。炎症性损伤可能导致早期COPD患者肺血管结构和功能改变。有研究显示，COPD患者炎症细胞损伤小气道的程度与肺动脉结构重塑具有相关性[6]。有许多研究表明，COPD患者循环血中C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平升高，并且与肺动脉高压之间有相关性。CRP可能参与了内皮损伤，长期的内皮受损导致肺血管重建和肺动脉高压形成[7-8]。COPD相关肺动脉高压患者血浆白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平显著增高，并与肺动脉高压严重程度正相关[9]。提示炎症反应参与了肺血管重建和肺动脉高压的发生发展过程。

2. 低氧性肺血管收缩和重建： 以往认为，COPD患者由于气道阻塞、气流受限，常伴有不同程度的低氧血症，低氧血症时引起肺血管收缩，使肺血管床血流减少，导致通气/血流比例失调。随着病情的发展，气流受限进一步加重，进一步加重低氧血症，导致肺动脉平滑肌细胞钾离子通道开放，导致细胞内游离钙离子浓度增加，使肺血管平滑肌收缩更加重，长期的肺血管收缩导致肺血管重建肺动脉高压形成。然而，近年来的研究表明，应重新认识COPD时低氧血症对肺动脉高压的作用，研究显示平均肺动脉压与PaO2之间的关系并不是以往认为的那么密切，长期氧疗虽然可以延缓肺动脉高压自然病程，但不能逆转肺动脉高压形成，而轻度COPD无低氧血症的患者、有些吸烟者虽然肺功能正常但肺动脉也存在内皮功能紊乱[6，10]。因而提示除低氧血症外还有其他因素参与了肺动脉高压的发生发展过程，而低氧性肺血管收缩是人体的一种防御机制。

3. 肺血管内皮功能紊乱： 研究显示COPD患者肺动脉内皮表达一氧化氮合酶下降，一氧化氮合成减少引起肺血管收缩。当一氧化氮水平降低时促使生长因子生成增加，促进肺血管内皮增生、中膜增厚，管腔狭窄[11]。5-羟色胺是一种缩血管因子，有研究发现5-羟色胺载体基因等多个基因的多态性与COPD所致肺动脉高压密切相关，提示遗传因素与COPD所致肺动脉高压有相关性[12]。

4. 其他危险因素： 长期吸烟、血小板活化与微血栓形成等因素均参与了肺动脉高压的形成。

三、临床表现及检查

COPD合并肺动脉高压患者临床表现及体格检查并无特异性，主要表现为休息或活动后呼吸困难，乏力，劳动耐力下降，偶尔有轻微的胸痛、咯血，患者较少出现明显阳性体征，病情进展可有P2亢进，三尖瓣反流所致收缩期杂音，右心功能不全时出现相应症状和体征。有些晚期COPD患者可出现外周水肿，但并不一定表示右心衰竭，其机制可能为右房扩张引发交感神经兴奋使肾血流量下降，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiolensin-aldosterone system, RAAS)激活水钠潴留所致。高碳酸血症时，呼吸性酸中毒可引起肾小管重吸收HCO3-增多，Na随之重吸收加重水肿[13]。COPD相关肺动脉高压多为轻度到中度，但临床上有极少数COPD相关肺动脉高压患者为重度肺动脉高压，平均肺动脉压大于35 mmHg，而轻至中度气流受限，称为COPD合并“不成比例”肺动脉高压，患者有显著低氧、低二氧化碳血症和弥散量降低，较易发生右心衰竭和死亡[4，14]，临床上应高度注意有无伴发其他影响肺循环的疾病。COPD患者无论是否合并肺动脉高压均可表现出休息或活动后呼吸困难、气促及运动能力的下降，根据症状很难辨别是否合并有肺动脉高压，特别是此类患者多缓慢进展为轻至中度的肺动脉高压，临床上应结合相关检查来确诊。

心电图对诊断右心室肥大具有较好的特异性，而对肺动脉高压诊断敏感性较差。胸片用于诊断COPD相关肺动脉高压的敏感性亦较低。胸部CT是较为重要的一种影像学，可以直接测量主要肺动脉、升主动脉直径等指标，对诊断COPD合并肺动脉高压具有重要价值。心脏多普勒超声因具有无创测量肺动脉压力，便捷、廉价等特点已广泛应用于肺动脉高压诊断，并且与右心导管测得的数据具有明显相关性。最新《肺动脉高压诊断和治疗指南》指出心脏彩色多普勒超声是首选无创诊断肺动脉高压的方法[15]。肺功能是COPD确诊所必需的一项检查，但对预测肺动脉高压并无多大价值，但须注意前文所提及的“不成比例”肺动脉高压，该类患者有严重的肺动脉高压，而肺功能气流受限不明显，血气分析PaO2、PaCO2降低明显，肺动静脉氧分压差明显增加。右心导管检査是目前确诊肺动脉高压的金标准，可以直接测定肺动脉压、肺动脉楔压及右室充盈压，但因有创、风险性高且费用昂贵，限制了其在临床上的应用，且无法作为常规检查。心脏磁共振可以提供肺动脉直径、肺动脉瓣反流速度、右室壁厚度、左室后壁厚度等各项指标，但磁共振如何更适用于肺动脉高压诊断的方式仍需进一步研究[16]。

四、预防和治疗

《肺动脉高压诊断和治疗指南》中指出肺部疾病相关肺动脉高压患者推荐优化治疗基础肺部疾病，目前不推荐动脉性肺动脉高压药物用于治疗肺部疾病相关肺动脉高压患者[15]。应根据个体化选择支气管舒张剂以改善患者气流受限和氧合，缓解症状和降低未来急性加重风险。轻度肺动脉高压的COPD患者也需治疗，因平均肺动脉压力可随逐年增加，且患者急性加重时，肺动脉压急剧升高可能导致右心衰竭。

1. 戒烟： 吸烟引起的气道炎症是导致肺血管重塑及肺动脉高压形成的重要因素，戒烟是治疗的关键，是影响COPD自然病程最有力的干预措施。另外需避免生物燃料产生的废气、烟雾以及室内外空气污染物的吸入。

2. 长期氧疗： 目前认为，长期持续吸氧是惟一能改善COPD合并肺动脉高压患者生存率的治疗措施[17]。研究表明长期吸氧(每日15 h以上)患者的平均肺动脉压可保持稳定，但肺动脉压很少能降至正常，肺血管结构也无法逆转[4]。大部分COPD患者夜间睡眠时存在低氧血症，给予夜间氧疗也非常重要。基于COPD患者的研究证据及COPD全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)长期氧疗的指征，对于存在慢性低氧血症的COPD相关肺动脉高压患者建议长期吸氧，可以延缓肺动脉高压的自然病程[18]。但是，对于轻度COPD无低氧血症患者长期低流量吸氧并不能逆转肺动脉高压，需要进行其他方式干预。

3. 钙离子拮抗剂： 多项研究报道，短期钙通道阻滞剂扩血管治疗虽然可以降低肺动脉压和肺血管阻力，但会加重通气/血流比值失调，加重低氧血症，还可引起体循环血压下降等药物副作用产生。长期钙通道阻滞剂治疗效果亦不佳，肺血流动力学及临床情况无任何改善甚至恶化。目前不建议应用此类药物治疗。

4. 吸入NO： 吸入性NO可以有效扩张肺血管，对体循环血压影响不大，其机制为NO可提高血管平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase)活性，使环-磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate)增多而使血管平滑肌松弛。临床试验显示NO可改善肺循环血流，降低肺动脉压力，但NO可抑制低氧性肺血管收缩，导致通气/血流比例失调，加重低氧血症[4]，目前GOLD指出吸入NO会改变低氧对通气-灌注平衡的调节，不利于气体交换，禁用于稳定期COPD患者[18]。

5. 磷酸二酯酶抑制剂: 磷酸二酯酶(phosphodiesterase)抑制剂通过提高细胞内环磷酸鸟苷浓度起到扩血管的作用。研究显示COPD相关肺动脉高压患者给予20 mg或40 mg西地那非治疗均可降低休息和运动期间的平均肺动脉压，但休息状态下PaO2因舒张肺血管使低通气血流比进一步下降，因此认为西地那非可抑制低氧时肺血管收缩，损害休息时动脉氧合，应慎重使用西地那非治疗COPD[17]。有研究发现，西地那非能够降低COPD相关肺动脉高压患者的肺血管阻力，有益于改善BODE(体质量指数，气流阻塞程度，呼吸困难，运动能力)指数和生活质量，对气体交换亦无明显影响[19]。另有研究表明西地那非不能改善COPD患者的肺康复，并有中度增加肺动脉高压的危险性[20]。目前仍需大量进一步研究评价西地那非在COPD合并肺动脉高压患者中的治疗效果。

6. 前列环素： 前列环素(prostacyclin)是一类有效的血管扩张剂，具有抑制血小板的聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖、增加氧运输等特点，目前研究表明前列环素对COPD相关肺动脉高压疗效有限,肺血管阻力在开始应用时明显降低，但很快出现耐受，并且氧分压明显降低。目前前列环素在COPD相关肺动脉高压患者治疗中的研究报道相对较少。

7. 内皮素受体拮抗剂： 研究报道重度COPD患者应用波生坦治疗12周后，肺功能、肺动脉压无改善，反而导致低氧血症恶化，生活质量下降[21]。波生坦是一种与内皮素A、B受体相结合而降低全身血管阻力的内皮素受体阻滞剂，可在心率不增快的情况下提高心输出量。对于特发性肺动脉高压等动脉性肺动脉高压患者，波生坦主要通过提高心输出量而非降低肺动脉压力而起作用。COPD继发肺动脉高压患者绝大多数心输出量正常，而肺源性心脏病病理改变为右心室肥厚或合并右心室扩大，即以舒张功能障碍为主，波生坦等内皮素受体拮抗剂可能对其疗效不佳。

8. 他汀类药物： 他汀类药物具有抗炎、抗增殖、改善内皮功能、抗血栓、调节血脂等多重作用，目前倍受重视。研究显示COPD相关肺动脉高压患者应用普伐他汀治疗半年后，平均肺动脉压力较前明显降低，运动时间明显延长，Borg呼吸困难评分显著改善[22]。此外，研究显示他汀类药物可减少严重COPD患者平均肺动脉压和肺动脉楔压[23]。但也有研究表明，辛伐他汀对急性加重风险增高的COPD患者不能预防其急性加重，目前对他汀类药物治疗COPD，GOLD没有应用指征[24]。

9. 肺减容术： 肺减容术(lung volume reduction surgery)为具有显著肺气肿的COPD患者提供了一种治疗措施。研究显示对6名严重肺气肿的COPD合并肺动脉高压患者行肺减容术后3个月，5位患者的临床症状、肺功能及平均肺动脉压和肺动脉楔压等血流动力学参数均较术前有所改善[25]。研究发现和药物治疗相比，对于重度肺气肿患者，如果具有上叶肺气肿并且在康复后活动能力仍较低，肺减容术能改善生存率，但目前对应用肺减容术的指征及不良反应尚有待于进一步研究[26]。

近年来，COPD合并肺动脉高压受到越来越广泛的重视，低氧、慢性炎症及内皮功能紊乱在COPD发展至肺动脉高压过程中起到了重要作用。肺血管重塑亦可见于COPD早期患者，因此及早发现COPD患者肺动脉高压形成，在疾病早期得到很好的治疗，对延缓肺源性心脏病的发生，提高患者生活质量具有重要意义；他汀类药物能够减轻肺血管重塑，降低肺动脉压，有可能成为新型治疗药物。其他血管扩张剂如磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、吸入NO等治疗COPD的效果尚有待进一步研究证实。对于慢性低氧性肺动脉高压长期氧疗是最佳疗法，其可延缓肺动脉高压的发展。而低氧血症不明显的肺动脉高压患者单纯吸氧疗效不佳，采用怎样的最佳治疗有待于进一步研究。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.001

810001 西宁，青海大学附属医院呼吸内科1810001 西宁，青海大学2

冯喜英，Email: xiying.feng@aliyun.com

冯喜英 、女、汉族。青海大学附属医院呼吸内科主任；青海大学医学院内科学教研室主任；主任医师、教授，硕士研究生导师。现为青海呼吸医师分会主任委员；青海医学会呼吸分会副主任委员；中国医师协会呼吸医师分会全国委员；中国残疾人康复协会肺康复委员会常委；青海睡眠医学分会副主任委员；青海省医学会医疗事故技术鉴定专家库成员；青海省职业病鉴定专家库成员；国家级突发公共卫生事件应急专家库成员，2015年成为美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)会员。现任《中华肺部疾病杂志(电子版)》编委，《中华临床医师杂志(电子版)》学术委员；《青海医药杂志》、《高原医学杂志》编委。发表论文50余篇，参编《国家基本药物-青海省增补药品临床实用指南》及《青海省基层常见疾病临床诊疗规范》等多部专著。承担及完成省部级以上科研项目9项，其中国家自然科学基金1项，获得青海省科技成果奖7项。2010年参与完成国家自然科学基金研究项目《高原低氧对头孢他啶药物动力学影响的研究》，获青海省科技进步三等奖。2011年参与完成青海省科技厅重大研究项目《青海省高原慢性阻塞性肺疾病、肺心病人群防治的研究》，获青海省科技进步三等奖。目前承担青海省科技厅《甘露糖结合凝集素与自然抵抗性相关巨噬细胞蛋白1基因多态性与青海藏汉民族肺结核病易感性的相关性研究》等项目及承担青海大学教学改革项目2项；并开展“三新项目”18项。

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2017-09-27)

(本文编辑：张大春)

冯喜英，陈婧. 慢性阻塞性肺疾病与肺动脉高压的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(5)： 509-513.