晚期肺腺癌并心包转移个体化治疗一例

李齐寅 封明霞 沈叶 崔社怀

·病例报告·

晚期肺腺癌并心包转移个体化治疗一例

李齐寅 封明霞 沈叶 崔社怀

肺腺癌； 心包转移； 个体化治疗

肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的肿瘤疾病[1-2]。心包积液是肺癌常见的并发症之一，其临床后果严重，处理棘手。尽早对肺癌患者进行准确诊治，并对其并发症积极有效地干预，是提高肺癌患者生存期的关键。现对我科收治的一例肺癌并心包积液病例报道如下。

病历资料

患者男性，57岁，因“咳嗽、咳痰7月余，加重伴气促2个月”于2015年12月21日收入我科。患者于7月前受凉后开始出现阵发性咳嗽，咳大量白色粘稠痰液。多次行胸部CT，见图1。均提示双肺间质性改变，纵隔多发淋巴结肿大；双肺气肿，多发肺大泡；查血常规、自身抗体均未见明显异常；痰液抗酸染色(-)；肺功能检查提示中度阻塞性肺通气功能障碍，予以抗感染、止咳祛痰及噻托溴铵吸入治疗，但患者咳嗽症状缓解不明显，且活动后气促逐渐加重。为明确诊治，遂于我院就诊。入院查体：生命体征平稳，双侧锁骨上窝可扪及多枚肿大淋巴结，直径0.5～1 cm，质硬，无明显压痛；胸廓对称无畸形，双肺呼吸粗糙，未闻及明显干湿性啰音，无爆裂音；右侧腹壁可扪及多个皮下结节，质硬，固定，无压痛；心脏及腹部(-)；双下肢未见明显水肿。既往史：诉儿时曾患“肾盂肾炎”，已治愈；个人史：吸烟20年/包。

图1 A、B：2015年9月，在我市某三甲医院门诊胸部CT，提示：双肺间质性改变，纵隔多发淋巴结肿大；2、双肺气肿，多发肺大泡；C、D：2015年12月，另一医院门诊胸部CT，提示：双肺间质性改变，伴右侧肺门结构不清，纵隔多发淋巴结肿大，肿瘤病变伴癌性淋巴管炎？间质性炎症待排；双肺气肿，多发肺大泡；心包积液

入院查肿瘤标志物：CEA 111.34 ng/ml；动脉血气分析：pH 7.45，PCO235 mmHg，PaO267 mmHg；自身抗体、血管及脉管炎抗体、补体、风湿三项、BNP、肝肾功等均未见明显异常；反复查痰液抗酸杆菌均为(-)；腹部B超：胆囊结石；心脏彩超：左房增大，三尖瓣轻度反流；左室舒张功能降低；心包少量积液。联系外科行锁骨上淋巴结以及右侧腹壁皮下结节活检，均提示肺来源转移性腺癌，见图2；进一步行全身PET-CT检查提示：右肺下叶考虑周围型肺癌并癌性淋巴管炎；左侧锁骨上窝、双侧肺门及纵隔、腹膜后、下腹部肠系膜多处淋巴结转移；左上臂肌肉内结节、右下腹壁皮下结节考虑转移。最后诊断：右下肺腺癌(T3N3M1C Ⅳ期)，慢性阻塞性肺疾病。

图2 A：右侧腹壁皮下结节：转移性腺癌，考虑肺来源；B：<左侧颈部淋巴结>：转移性腺癌，考虑肺来源

完善基因检测提示表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)野生型，ALK重排(-)。而患者于2016年1月4日无明显诱因气促症状逐渐加重，平卧困难，端坐位，口唇及指端发绀、颈静脉怒张，双下肺少许湿性啰音，心音遥远，平均心率100次/min以上，肝脏肋下2 cm，双下肢轻度水肿；查肝功能：AST 988.9 IU/L，ALT 1 353.2 IU/L，TBIL 30.3 μmol/L；肾功能：BUN 32.69 mmol/L，Cr 188.9 μmol/L；BNP 217 pg/ml；血常规：WBC 19.29×109/L，N% 86.7%。我科考虑心包填塞，急请心内科会诊，予心包穿刺、安置小导管引流，多次引流出暗红色血性液体后，患者症状逐渐改善，复查肝功能、肾功能及血常规明显改善。考虑患者中年男性，既往体健，为控制肿瘤情况及心包积液量，予培美曲塞+贝伐珠单抗行第一次全身化疗，治疗后心包引流液逐渐减少，患者一般情况好转，于2016年1月25日拔出了心包小导管出院。此后，患者又分别接受了一次培美曲塞+贝伐珠单抗化疗，及培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗四次全身化疗，影像学疗效达到CR，见图3。

讨 论

肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的肿瘤疾病，严重威胁人类的健康。近年来诊治技术的提高以及治疗药物的多元性，目前对于肺癌，特别是非小细胞肺癌的诊治有了极大的进步，患者的无进展生存期和总生存期明显提高。而尽早的对肺癌患者进行准确的诊断、个体化的治疗，更是提高肺癌患者生存期的关键。

图3 胸部CT检查:右下肺癌治疗后复查，心包、胸腔未见明显胸腔积液

肺癌的典型表现为无明显诱因的刺激性干咳，可伴有痰中带血丝，影像学表现为肺部占位有分叶、边缘有毛刺、部分有胸膜凹陷征。而此种以“间质性改变”为主的“肺炎型肺癌”[3]，在观察到该例患者“间质性改变”并非为对称性表现，且伴有难以解释的心包积液及纵隔多发淋巴结肿大，经过常规治疗效果欠佳，应警惕恶性肿瘤的可能性，完善肿瘤标志物,如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、神经元特异烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等，及病理活检显得十分必要。肿瘤标志物在恶性肿瘤的诊断中有重要意义，殷和等[4]研究发现，CEA的升高与肺部肿瘤发生密切相关，随着疾病的进展，血清CEA水平逐渐增高；Arrieta等[5]发现，血清CEA明显增高与远处转移明显相关[6]。在该病例中，患者虽临床症状及影像学表现不典型，但患者CEA明显增高，为诊断提供了非常重要的依据。

根据2015年美国的NCCN指南，当确定了该患者病理类型为肺腺癌后，该例患者首先明确了EGFR及ALK基因状态均为阴性[7-9]，故随后接受了2个周期的培美曲塞单药+贝伐珠单抗全身的化疗，及4个周期培美曲塞+奈达铂+贝伐珠单抗的方案的治疗，到目前为止，患者肺部病变明显减少、心包积液未再出现，生活质量良好。对于该例晚期肺腺癌合并有心包转移的患者，目前的治疗是较为成功的，总结有几方面的原因：首先，当患者出现心包填塞时，积极进行了心包穿刺引流，及时改善了患者的症状；其次，在充分评估后，选择副反应较低并且有确切疗效的培美曲塞+贝伐珠单抗的联合化疗方案，患者心包积液明显控制。最后，对于贝伐珠单抗的应用，虽然在控制恶性胸腹腔积液有较好的疗效，但应用于心包积液鲜有报道。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能通过诱导内皮开窗、破坏内皮细胞连接、形成细胞间隙等途径增加血管渗透性，促进肿瘤细胞迁移、形成恶性胸腔积液，而贝伐珠单抗通过抑制VEGF信号，进而控制胸腔积液形成[10-11]。根据上述机制，结合该患者具体病情，并在遵循指南的情况下，选择副反应更小的培美曲塞，并加用贝伐珠单抗联合治疗，取得良好疗效：患者一般情况好转，肺部病灶控制，心包积液未再出现。虽有报道在心包腔内直接注射药物以治疗恶性心包积液[12]，但此方法并非指南推荐方案，操作风险高，疗效不确切，且该例患者前期每日心包积液引流量较多，故未给予心包灌注治疗。

对于实体肿瘤的评估，目前主流参考的是RECIST标准。而针对无明显可测量病灶的病例，临床上则根据病灶影像学的改变，如病灶的范围、转移的部位及数量，结合肿瘤标志物的变化、循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)数量的变化、ctDNA的检测等多方面综合评估,但仍缺乏统一的标准[13-15]。因此，对于此种非实体瘤(如胸腔、心包腔积液、肺淋巴管炎等)，如何制定一个合理的参考标准，仍需进一步探索。

1 钱桂生. 为提高我国呼吸系统疾病的诊治水平而努力[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2012, 5(1): 1-3.

2 Shao L, Song Z, Zhang Y, et al. Advances of molecular subtype and targeted therapy of lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2012, 15(9): 545-552.

3 封明霞, 曹国强, 陈恒屹, 等. 酷似肺炎起病的肺癌1例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2014, 7(1): 115-116.

4 殷和, 王琼, 金发光. 多种肿瘤标志物检测在肺癌辅助诊断中的价值[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2016, 9(3): 271-274.

5 Arrieta O, Saavedra-Perez D, Kuri R, et al. Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen (CEA) level in advanced non-small cell lung cancer: a prospective analysis[J]. BMC cancer, 2009, 9: 119. doi: 10.1186/1471-2407-9-119.

6 Lee BE, Korst RJ, Kletsman E, et al. Transitioning from video-assisted thoracic surgical lobectomy to robotics for lung cancer: are there outcomes advantages? [J]. J Thoracic Cardiovasc Surg, 2014, 147(2): 724-749.

7 Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 947-957.

8 Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): 735-742.

9 Gridelli C, Peters S, Sgambato A, et al. ALK inhibitors in the treatment of advanced NSCLC[J]. Cancer Treat Rev, 2014, 40(2): 300-306.

10 Bradshaw M, Mansfield A, Peikert T. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis, diagnosis and treatment of malignant pleural effusion[J]. Current Oncol Rep, 2013, 15(3): 207-216.

11 Bates DO. Vascular endothelial growth factors and vascular permeability[J]. Cardiovasc Res, 2010, 87(2): 262-271.

12 杨帆, 戚维波. 持续导管引流联合顺铂或博莱霉素心包灌注治疗肺癌性心包积液的疗效观察[J]. 中国生化药物杂志, 2016, (1): 71-73.

13 周小昀, 李龙芸, 郝淮杰, 等. 外周血循环肿瘤细胞在晚期肺癌患者的预测及预后价值研究[J]. 癌症进展, 2010, 8(5): 484-490.

14 Alix-Panabieres C, Pantel K. Circulating tumor cells: liquid biopsy of cancer[J]. Clin Chem, 2013, 59(1): 110-118.

15 Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, et al. Detection of circulating tumor DNA in early- and late-stage human malignancies[J]. Sci Transl Med, 2014, 6(224): 224ra24.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.05.035

400042 重庆，第三军医大学大坪医院野战外科研究所

崔社怀， Email: dpcshy@163.com

R563，R734.2

A

2016-10-23)

(本文编辑：黄红稷)

李齐寅，封明霞，沈叶，等. 晚期肺腺癌并心包转移个体化治疗一例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(5)： 625-626.