钙通道阻滞剂对比硝酸酯类药物治疗慢性肛裂的临床疗效及安全性评价的Meta分析

杜天聪++孟强　+邹杰++李强

[摘要] 目的 评价钙通道阻滞剂与硝酸酯类药物治疗慢性肛裂的临床疗效及安全性差异。 方法 计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials中关于钙通道阻滞剂和硝酸酯类药物治疗慢性肛裂的临床随机对照试验，检索时间为建库至2017年5月1日。对符合纳入标准的研究进行资料提取和文献质量评价，应用Review Manager 5.3及Stata 14.0进行Meta分析。 结果 最终有11项研究共862例患者纳入分析。Meta分析结果示，钙通道阻滞剂在提高治愈率及降低复发率方面均优于硝酸酯类药物[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），P=0.003；RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。钙通道阻滞剂在降低副作用发生率方面较硝酸酯类药物有显著优势[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），P < 0.01]。 结论 钙通道阻滞剂治疗慢性肛裂的临床疗效与安全性优于硝酸酯类药物。

[关键词] 慢性肛裂；钙通道阻滞剂；硝酸酯类药物；Meta分析

[中图分类号] R657.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（b）-0113-05

iated Hospital of China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110001， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of calcium channel blockers （CCBs） and nitrates in the treatment of chronic anal fissure. Methods Clinical randomized control trials regarding CCBs and nitrates treating chronic anal fissure were searched in databases of CBMdisc， CNKI， Wanfang Database， VIP， PubMed， Embase， Crochane Library， Web of science， Clinical Trials and from their inception to May 1st 2017. The quality of RCTs was appraised and data were extracted. Review Manager 5.3 and Stata 14.0 were used for Meta analysis. Results 11 literatures with 862 patients were included finally. The Meta-analysis showed the effects of CCBs on improving the cure rate and reducing the incidence of recurrence were better than those of nitrates [RR=1.13， 95%CI（1.04， 1.23）， P=0.003； RR=0.68， 95%CI（0.49， 0.95）， Z=2.28， P=0.02]. The effect of CCBs on reducing the incidence of side effects was better than that of nitrates [RR=0.31， 95%CI（0.19， 0.53）， P < 0.01]. Conclusion CCBs treating chronic anal fissure is superior to nitrates in clinical efficacy and safety.

[Key words] Chronic anal fissure； Calcium channel blocker； Nitrates； Meta analysis

慢性肛裂是肛管皮膚全层裂开后形成的经久不愈性溃疡。侧方内括约肌切断术是治疗慢性肛裂的标准术式[1]，但术后存在大便失禁的潜在风险[2]。局部药物治疗成为手术之外的另一种常用方法。目前治疗慢性肛裂的药物种类多样，最常见的是通过松弛血管平滑肌，改善局部血运的钙通道阻滞剂及硝酸酯类药物[3-4]，但药物选择目前尚无统一的观点。应用何种药物可提高慢性肛裂的治愈率，减少复发是国内外临床医师关注的问题。钙通道阻滞剂与硝酸酯类制剂是治疗慢性肛裂最常见的两种药物，但其临床疗效及安全性尚存在一定争议。本文对上述方面进行Meta分析，以期对药物选择提供客观依据，指导药物的临床应用。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed、Embase、Crochane Library、Web of science和Clinical Trials。检索时间定为建库至2017年5月1日。中文检索词包括“地尔硫卓”“硝苯地平”“硝酸甘油”“单硝酸异山梨酯”“肛裂”“随机”。英文检索词包括“diltiazem”“nifedipine”“glycerin trinitrate”“isosorbide mononitrate”“fissure in ano”“randomized”。对相关参考文献进行追溯，并注意“灰色”文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为临床随机对照试验。②研究对象为慢性肛裂患者。③干预措施为应用钙通道阻滞剂及硝酸酯类软膏涂抹裂创。④汇总的数据可以用相应的统计指标表达。排除标准：①仅以摘要形式发表的研究。②重复发表的文献。③研究对象为慢性肛裂患儿。④干预措施是混合制剂。⑤同时应用中药栓剂、洗剂治疗。⑥药物辅助手术、扩肛治疗。⑦排除无法获得全文或可靠数据的文献。

1.3 数据提取和文献质量评价

两名评价员独立进行有关钙通道阻滞剂对比硝酸酯类药物治疗慢性肛裂研究的文献筛选与质量评价。依照设计好的表格提取数据后进行交叉核对。有分歧时通过讨论或由第三方判定解决。采用改良Jadad量表对纳入的研究进行质量评价。根据随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、退出与失访四个方面进行评分，1～3分视为低质量研究，4～7分视为高质量研究。

1.4 统计学方法

应用Review Manager 5.3进行异质性检验及亚组分析。应用Stata 14.0进行异质性图示分析、敏感性分析及发表偏倚检测。在固定效应模型下计算研究中的治愈率、复发率和副作用发生率等计数资料的相对危险度（RR）和95%可信区间（CI）。应用χ2-Q检验及I2值分析统计学异质性。当P < 0.10和/或I2 > 50%时，说明研究之间存在显著异质性，将改用随机效应模型合并计算。应用亚组分析进行异质性的定量分析，应用Galbraith星状图进行异质性的图示分析。应用单项研究逐一剔除进行敏感性分析。应用漏斗图和Egger检验观测是否存在发表偏倚。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文獻筛选结果

通过检索中文数据库共收集到相关文献23篇，剔除重复发表及不符合纳入标准的文献后共纳入1项国内研究。通过检索英文数据库共收集到相关文献177篇，剔除重复发表及不符合纳入标准的文献后共纳入10项国外研究。最终共纳入11项研究，共862例患者。

2.2 纳入研究的RCT基本特点

纳入的研究具体情况及改良Jadad量表评分见表1。纳入的11项研究中，仅1项[5]为国内研究。1项研究[6]为地尔硫卓与单硝酸异山梨酯作对照，1项研究[7]为硝苯地平与硝酸甘油作对照，1项研究[8]为硝苯地平与二硝酸异山梨酯做对照，其余均为地尔硫卓与硝酸甘油作对照。钙通道阻滞剂组共438例患者，硝酸酯类药物组共424例患者。改良Jadad量表评分结果示5项为高质量研究，6项为低质量研究。

2.3 治愈率

纳入的研究均涉及治愈情况，其中钙通道阻滞剂组共438例患者，硝酸酯类药物组共424例患者。固定效应模型下进行异质性检验：χ2=15.31，df=10（P=0.12），I2=35%。研究资料同质，绘制森林图（图1），对结局指标进行综合统计分析。结果显示，两组在治愈率方面存在显著差异[RR=1.13，95%CI（1.04，1.23），Z=2.94，P=0.003]。敏感性分析结果：单项研究逐一剔除法（图2）示结果稳定性良好。漏斗图（图3）及Egger检验（P=0.179）提示无明显发表偏倚。

2.4 复发率

6项研究涉及复发情况，其中钙通道阻滞剂组共245例患者，硝酸酯类药物组共231例患者。固定效应模型下进行异质性检验：χ2=4.94，df=5（P=0.42），I2=0%，可认为研究资料同质，绘制森林图（图4）。对结局指标进行综合统计分析后得出两组在复发率方面存在显著差异[RR=0.68，95%CI（0.49，0.95），Z=2.28，P=0.02]。

2.5 副作用发生率

纳入的研究均涉及副作用发生情况，其中钙通道阻滞剂组共438例患者，硝酸酯类药物组共424例患者。固定效应模型下进行异质性检验：χ2=30.79，df=10（P=0.0006），I2=68%，说明研究资料异质性明显，改用随机效应模型对结局指标进行综合统计分析并绘制森林图（图5）。结果显示两组在副作用发生方面存在显著差异[RR=0.31，95%CI（0.19，0.53），Z=4.39，P < 0.01]。按照疗程（6周为界限）、钙通道阻滞剂名称、人种进行亚组分析，通过定量方法明确异质性来源（表2）。各亚组间不存在显著差异（P > 0.05）。应用Galbraith星状图（图6）进行异质性的图示分析，确定一项研究[13]相比其他研究存在较高异质性。单项研究逐一剔除法得出结果稳定性良好（图7）。

3 讨论

钙通道阻滞剂是除硝酸酯类药物之外另一种治疗慢性肛裂的药物，其通过抑制钙离子向细胞内转运[16]，促使血管平滑肌松弛，改善裂创局部缺血状态，促进创面愈合。治疗肛裂的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓与硝苯地平，前者较后者应用广泛[3]。治疗肛裂的硝酸酯类药物种类多样，药理作用相似，均可以作为外源性一氧化氮供体可提高鸟苷酸（CMP）水平[16]，促使血管平滑肌松弛。其中以硝酸甘油应用最为广泛[17-18]。本文通过对纳入的11项随机对照试验共862例患者进行荟萃分析，客观评估了钙通道阻滞剂与硝酸酯类药物治疗慢性肛裂的临床疗效及安全性差异。

研究显示钙通道阻滞剂治疗慢性肛裂的临床疗效显著优于硝酸酯类药物。纳入的研究中，Hashmi等[10]报道应用2%地尔硫卓治疗慢性肛裂可获得高达97.87%的治愈率，Bielecki等[9]报道应用0.5%硝酸甘油治疗慢性肛裂的治愈率高达85.71%。该研究得出钙通道阻滞剂治疗慢性肛裂的治愈率为75.57%，硝酸酯类药物为66.98%。最新文献[1]报道内括约肌侧切术治疗慢性肛裂可获得高于88%的治愈率，但大便失禁的概率最高达30%。对于存在失禁风险的患者，应用药物可同样获得较高的治愈率。研究显示钙通道阻滞剂治疗慢性肛裂的复发率显著低于硝酸酯类药物。纳入的研究[7]中报道钙通道阻滞剂组及硝酸酯类药物治疗慢性肛裂的复发率最高达42.30%、34.62%。该研究得出钙通道阻滞剂治疗慢性肛裂的复发率为17.23%，硝酸酯类药物为25.40%。是否复发应依据专科检查而定，单纯依据症状的出现（如疼痛、便血）有时不能得到准确信息。

兩种药物在副作用发生方面存在显著差异，应用硝酸酯类药物较钙通道阻滞剂更易产生副作用，如头痛、瘙痒、皮炎、血压波动等。硝酸酯类药物产生的一氧化氮及地尔硫卓、硝苯地平的钙离子通道阻滞效应作用在脑血管可表现为头痛。纳入的研究中，Kocher等[12]研究发现应用地尔硫卓治疗慢性肛裂的副作用发生率为41.94%，其中61.53%出现头痛症状，近25.00%为中重度头痛。异质性图示分析示Suvarna等[13]的研究异质性较大，该研究报道应用0.2%硝酸甘油软膏的患者有76.47%出现副作用，其中87.69%出现头痛症状，发生率明显较其他研究高，这可能与该项研究依照疼痛评分对头痛程度客观判定有关。有文献[6]报道对于头痛症状重的患者需应用镇痛药，约10%的患者因头痛无法缓解而终止药物治疗或改行手术治疗。亚组分析暂未得出副作用的发生与疗程的长短、钙通道阻滞剂的种类及是否为亚洲人种存在显著关系。

国外有关肉毒素注射治疗慢性肛裂的报道逐年增多。一些文献报道对于应用硝酸甘油及地尔硫卓无效的慢性肛裂患者建议行肉毒素注射[19-20]。但因医师的注射技术存在差异，注射剂量无统一标准，且肉毒素价格较其他药物昂贵，在国内未普遍开展。相比之下，钙通道阻滞剂或硝酸酯类药物更易被患者接受。国内学者[21-23]报道应用硝酸甘油或地尔硫卓联合扩肛或手术治疗慢性肛裂可获得满意疗效。

本篇Meta分析的局限性在于：纳入的样本量偏小，对结果的可靠性产生一定影响；尚无明确的针对复发率及副作用发生率的随访时间标准；不同地域的患者在药物疗效反应方面存在体质上的差异；患者对副作用的发生情况仍主要依靠主观感受来判定，如头痛、瘙痒等。综上，今后仍需此方面大样本量且高质量的研究来进一步证实本研究的结果评价。

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（收稿日期：2017-06-16 本文编辑：李亚聪）