替莫唑胺联合全脑放疗治疗结直肠癌脑转移的临床疗效分析

董奇观　张玉扬　杨玉超　陈玉　朱瑞武

[摘要] 目的 探讨替莫唑胺联合全脑放疗治疗结直肠癌脑转移的临床疗效及不良反应。 方法 回顾性分析我院收治的64例结直肠癌脑转移患者的资料，将64例患者按治疗方案分为试验组和对照组，试验组采用替莫唑胺联合全脑放疗治疗，对照组仅采用全脑放疗，分析两组患者的临床疗效及不良反应。 结果 试验组和对照组在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能毒性等不良反应方面比较，差异均无统计学意义（P=0.802、0.800、0.614、0.794）；两组患者的治疗有效率、疾病控制率差异有统计学意义（P=0.048、0.039）；两组患者6个月及1年的生存率比较，差异有统计学意义（P=0.020、0.035）。 结论 替莫唑胺联合全脑放疗治疗结直肠癌脑转移有较好的疗效和安全性。

[关键词] 结直肠癌；脑转移；全脑放疗；替莫唑胺

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）26-0062-03

Analysis on the clinical efficacy of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases

DONG Qiguan ZHANG Yuyang YANG Yuchao CHEN Yu ZHU Ruiwu

Department of Oncology， Fushun Mining Bureau General Hospital， Seventh Clinical School of China Medical University， Fushun 113008， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and side effects of temozolomide combined with whole brain radiotherapy in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases. Methods The data of 64 patients with colorectal cancer complicated with brain metastases who were admitted to our hospital were retrospectively analyzed. 64 patients were divided into the experimental group and the control group according to the treatment plan. The experimental group was given temozolomide combined with whole brain radiotherapy， and the control group was given whole brain radiotherapy alone. The clinical efficacy and side effects were analyzed in both groups. Results There were no statistically significant differences in adverse reactions such as gastrointestinal reactions， myelosuppression and liver and kidney toxicities between the experimental group and the control group（P=0.802， 0.800， 0.614， 0.794）； there was statistically significant difference in the treatment efficiency and disease control rate between the two groups （P=0.048， 0.039）； there was statistically significant difference in the survival rates at 6 months and 1 year between the two groups （P=0.020， 0.035）. Conclusion Temozolomide combined with whole brain radiotherapy has a good curative effect and safety in the treatment of colorectal cancer complicated with brain metastases.

[Key words] Colorectal cancer； Brain metastasis； Whole brain radiotherapy； Temozolomide

結直肠发病率位居世界恶性肿瘤第3位，多数患者就诊时已处于晚期，预后较差，远处转移是患者的主要死因[1]。随着结直肠癌治疗效果及诊断技术的提高，脑转移的发生率逐渐增加。由于常规化疗药物无法通过血脑屏障，放疗一直是脑转移瘤的主要治疗手段，但复发率较高。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种新型口服烷化剂，能有效通过血脑屏障，且其在中枢神经系统内血药浓度高，能发挥治疗脑转移瘤的作用。本研究通过分析我院收治的结直肠癌脑转移患者在联合应用替莫唑胺及全脑放疗治疗后的疗效及安全性，旨在探讨结直肠癌脑转移更有效的治疗手段。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2013年6月～2015年6月经病理证实的64例结直肠癌伴脑转移患者，男34例，女30例，年龄41～8l岁，平均（55.6±5.7）岁；其中结肠癌24例，直肠癌40例。入选标准：（1）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～2分；（2）无严重心肺疾病，血常规、肝肾功能无明显异常；（3）肿瘤可测量，预计生存期在3个月以上。将所有患者按治疗方案分为试验组和对照组，试验组32例患者采用替莫唑胺联合全脑放疗，对照组32例患者仅采用全脑放疗。两组患者临床资料基线水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗措施

对照组患者给予直线加速器6MV-X线三维适形放疗，2 Gy/次，每周5次，共4周，总量40 Gy。试验组患者在放疗基础上口服替莫唑胺（江苏天士力帝益药业有限公司，每片50 mg，批號H20040637）：替莫唑胺75 mg/m2，分两次口服，放疗当天同时服用，直至放疗结束。放疗结束后4周，继续口服替莫唑胺150 mg/m2，连用5 d，28 d为1个周期，替莫唑胺最多应用6个周期。治疗期间如出现骨髓抑制、胃肠道反应等情况应给予对症处理。

1.3 观察指标

治疗开始前行头颅增强核磁共振、血常规、肝肾功能等检查作为基线标准，治疗期间每周复查血常规，每2周复查肝肾功能；放疗结束后1个月复查头颅增强核磁共振。每2个周期化疗后复查头颅增强核磁共振1次，完成治疗后每3个月复查头颅增强磁共振1次。计算治疗有效率、疾病控制率及生存率，观察两组患者不良反应发生情况。

1.4 疗效评价

采用RECIST实体瘤疗效评价标准[2]将疗效分为：完全缓解（complete remission，CR）：所有目标病灶消失，至少维持4周；部分缓解（partial remission，PR）：基线病灶最大径之和至少减少30%，至少维持4周；稳定（stable disease，SD）：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD；进展（progressive disease，PD）：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总病例数×100%，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例数/总病例数×100%。按美国国立肿瘤研究所（NCI）通用不良反应分级标准评价毒副反应[3]，共分0～Ⅳ级。所有患者均有完整的随访资料，随访截止日期为2016年6月。本研究经我院伦理委员会批准，并与所有患者签署化、放疗知情同意书。

1.5 统计学方法

采用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以[n（%）]表示，两样本率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者不良反应发生情况比较

两组患者在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能毒性方面比较，差异无统计学意义（P=0.802、0.800、0.614、0.794）。见表1。

2.2 两组患者近期疗效比较

试验组患者治疗有效率、疾病控制率均高于对照组患者，两组比较，差异均有统计学意义（P=0.048、0.039）。见表2。

2.3 两组患者远期疗效比较

两组患者6个月及1年生存率比较，差异均有统计学意义（P=0.020、0.035）。见表3。

3 讨论

结直肠癌发生脑转移的比例较低，通常发生于疾病晚期，且大多伴有肝和（或）肺转移，因此预后较差[4，5]。近年来，随着结直肠癌综合治疗水平的提高以及放射影像技术的发展，结直肠癌脑转移的发生率也在增加[6]。目前脑转移瘤的治疗主要采取以手术、放疗、化疗及靶向治疗等多学科综合治疗为主的个体化治疗[7-10]。

全脑放疗是治疗脑转移瘤的主要手段，但正常脑组织受放射剂量的限制，很难彻底杀灭所有肿瘤细胞，因此复发率较高[11]，有必要结合其他手段加强肿瘤局部控制率、延长患者的生存期。传统观念认为，只有脂溶性小分子化疗药可透过血脑屏障进入脑组织。事实上脑转移组织中不存在完整的血脑屏障，且放疗可增加血脑屏障的通透性，有助于化疗药物进入脑组织[12]。因此，除了传统意义上的亚硝脲类高脂溶性药物，越来越多的药物开始尝试用于实体瘤脑转移的治疗。

替莫唑胺作为一种新型烷化剂，具有脂溶性高、分子量小的特点，口服后生物利用度较高，且具有较强血脑屏障穿透性[13-15]，可诱导肿瘤细胞维持在G2/M期，促使细胞发生凋亡，同时G2/M期为放疗最敏感期，因此该药具有放疗增敏作用[16]，最初被用于恶性脑胶质瘤的治疗。近期研究显示，替莫唑胺联合全脑放疗能提高非小细胞肺癌脑转移患者的中位生存期，且替莫唑胺还具有放疗增敏作用，放疗期间联合替莫唑胺比单纯放疗对脑转移瘤患者有更好的局部控制率[17-20]。

本研究结果显示，试验组的治疗有效率、疾病控制率均高于对照组（P=0.048、0.039），并且试验组6个月及1年的生存率均明显高于对照组（P=0.020，0.035），说明替莫唑胺与全脑放疗联合具有较好的协同作用，可明显提高患者的近期及远期疗效，延长生存时间。两组患者在胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能毒性方面比较，差异无统计学意义（P=0.802、0.800、0.614、0.794），提示联合治疗并不会增加不良反应发生率，具有较好的安全性。

综上所述，采取替莫唑胺联合全脑放疗治疗结直肠癌脑转移可提高患者的局部控制率，延长生存时间，且安全性良好，值得临床推广应用。但本研究样本量有限，尚需进一步验证。

[参考文献]endprint

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（收稿日期：2017-07-25）endprint