世居高原人群血清胱抑素-C以及C反应蛋白浓度与冠状动脉慢血流现象的关系△

邓 勇，马晓峰，王 红，徐境苹，汪鲁青

（青海省心脑血管病专科医院干部保健科，青海西宁810012）

·论 著·

世居高原人群血清胱抑素-C以及C反应蛋白浓度与冠状动脉慢血流现象的关系△

邓 勇，马晓峰，王 红，徐境苹，汪鲁青

（青海省心脑血管病专科医院干部保健科，青海西宁810012）

目的 探讨比较世居高原人群血清胱抑素-C（cystatin C，Cys-C）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）浓度与冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）的相关性。方法 入选2014年6月至2016年1月因胸痛并疑似冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）于青海省心脑血管病专科医院行冠状动脉造影检查，结果显示冠状动脉无明显狭窄且存在CSFP的患者134例为慢血流组，并随机选取同期行冠状动脉造影提示冠状动脉无明显狭窄且血流正常的患者136例为对照组。采用校正的心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流计帧法（corrected TIMI frame count，CTFC）检测，其中CTFC值＞27诊断为冠状动脉慢血流。检测并记录相关临床资料进行统计分析。结果 两组间年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组性别、吸烟史、原发性高血压（高血压）病史、糖尿病史比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；慢血流组白细胞计数、血小板计数、血浆纤维蛋白原、空腹血糖、糖化血红蛋白、果糖胺、总胆固醇、脂蛋白（a）、血管紧张素转化酶与对照组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞比容、CRP、Cys-C、同型半胱氨酸、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，吸烟、糖尿病、高血压、红细胞计数、血红蛋白浓度、低密度脂蛋白胆固醇、Cys-C、CRP、尿酸、同型半胱氨酸是冠状动脉慢血流的危险因素（P＜0.05）；而高密度脂蛋白胆固醇是冠状动脉慢血流的保护因素（P＜0.05）。结论 血清Cys-C、CRP浓度与高原地区患者CSFP的发生明确相关，可作为临床预测高原地区CSFP发生的危险因素。

冠状动脉疾病；高原地区；慢血流；血清胱抑素-C；C-反应蛋白

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phe⁃nomenon，CSFP）是指除外严重的冠状动脉狭窄、溶栓后、冠状动脉成形术后、冠状动脉造影术中冠状动脉内气体栓塞、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病、结缔组织病等因素，在冠状动脉造影中没有发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象，最早于1972年由Tambe等［1］首先报道，曾有小样本研究发现CSFP患者的预后较差［2］。Beltrame等［3］通过测量慢血流患者静态和冷压力负荷试验、心房起搏负荷试验后冠状静脉窦的乳酸浓度、氧饱和度，证实了CSFP患者存在心肌缺血，并且可以造成急性冠脉综合症甚至急性心肌梗死的发生。近年来血清胱抑素-C（cystatin C，Cys-C）、C-反应蛋白（C-reactive pro⁃tein，CRP）、尿酸（uric acid，UA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在冠状动脉慢血流发生、发展中的作用已逐渐得到认识及证实，本人在既往的小样本研究中也发现UA和Hcy是高原地区冠状动脉慢血流的危险因素［4］。但目前针对Cys-C以及CRP与高原地区CSFP相关性的研究极少。因此，本研究对血清Cys-C、CRP浓度与CSFP的相关性进行了研究，并在较大的样本中同时观察了多个因素与高原地区冠状动脉慢血流的相关性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2014年6月至2016年1月在青海省心脑血管病专科医院行冠状动脉造影的患者270例，其中冠状动脉造影检查证实存在CSFP的患者134例为冠状动脉慢血流组（慢血流组），并随机选取同期行冠状动脉造影提示冠状动脉无明显异常的患者136例为对照组。两组均居住于海拔1 880～4 220 m区间内，慢血流组年龄为（59.89±10.56）岁，对照组年龄为（56.37±10.04）岁，两组年龄比较，差异无统计学意义（t=0.415，P=0.520），并居住于同一海拔区间，具有可比性。所有入选患者近1个月内未服用维生素B6、维生素B12、叶酸、苯溴马隆、别嘌呤醇等影响各项化验指标检测浓度的药物。所有患者均于入院次日晨起空腹采集血样，采血前未行利尿及肝素抗凝治疗。排除血液系统疾病、严重肝及肾疾病，甲状腺机能亢进或减退，严重消化道疾病和滥用药物、酗酒者。

1.2 方法

1.3 血液指标的实验室检测

取患者外周静脉血2 mL置于含有2%乙二胺四乙酸二钾的采血管中，使用Sysmex XT-1800i自动血细胞分析仪测定白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞比容、血小板计数；取患者外周静脉血2 mL置于含有1：9柠檬酸钠的采血管中，立即离心分离血浆，使用Sysmex CA-1500自动血凝分析仪测定患者血浆纤维蛋白原浓度。同时采血4 mL置于含有促凝剂的采血管中，立即离心分离血清，使用BECKMAN COULTER AU5800自动生化分析仪测定CRP、Cys-C、Hcy、UA、空腹血糖、糖化血红蛋白、果糖胺、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白（a）、血管紧张素转化酶浓度。

1.4 冠状动脉血流的评价

所有患者均询问居住地及居住地海拔，有无原发性高血压（高血压）病史、糖尿病史以及吸烟史。于入院次日晨起空腹采集血样，进行各项指标的实验室检测。所有患者均行冠状动脉造影，以明确冠状动脉病变及血流情况

冠状动脉造影用多体位、多角度观察冠状动脉病变及血流情况，采用校正的心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流计帧法（corrected TIMI frame count，CTFC）检测，其中冠状动脉无明显狭窄且CTFC值＞27的患者入选冠状动脉慢血流组，冠状动脉造影未见明显异常的患者入选对照组。

1.5 统计学分析

应用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。并行二元Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

两组高血压、糖尿病病史、吸烟史以及男性患者比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），具体见表1。

2.2 两组实验室检查结果比较

两组纤维蛋白原、白细胞计数、血小板计数、糖化血红蛋白、果糖胺、空腹血糖、总胆固醇、脂蛋白（a）、血管紧张素转化酶比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而两组红细胞计数、血红蛋白、红细胞比容、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、Cys-C、CRP、UA、Hcy比较，差异有统计学意义（P＜0.05），具体见表2。

表1 两组临床资料比较 ［n（%）］

2.3 Logistic回归分析结果

以是否冠状动脉慢血流作为因变量，将单因素分析有统计学意义的各个因子作为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示：吸烟、糖尿病、高血压、红细胞计数、血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、Cys-C、CRP、UA、Hcy是冠状动脉慢血流的危险因素（P＜0.05）。而高密度脂蛋白胆固醇是冠状动脉慢血流的保护因素（P＜0.05）；但是男性、红细胞比容、三酰甘油差异无显著性（P＞0.05），具体见表3。

3 讨论

冠状动脉系统包括心外膜下冠状动脉和心肌内小血管（微血管）。微血管是冠状动脉血流阻力的主要来源，冠状动脉血流与微血管阻力成负相关。CSFP患者的冠状动脉阻力（平均动脉压/冠状窦血流量）较正常组显著增加（P＜0.01）［5］；而对CS⁃FP患者左心室和右心室的心肌组织活检研究发现微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变［6］；并且在CSFP患者中，冠状动脉微血管内皮存在着一氧化氮（NO）浓度明显减低，且大多数CSFP患者在外膜下血管内有纵向延伸的巨大钙化斑块，并由此进一步造成大血管和微血管病变的发生［6］；所以，可以认为CSFP是微血管病变所致，上述病理改变很可能增加了微血管血流阻力引起冠状动脉血流减慢。

表2 慢血流组与对照组实验室检查资料的比较 ［±s］

表2 慢血流组与对照组实验室检查资料的比较 ［±s］

t值P值实验室检查n纤维蛋白原（g/L）白细胞计数（×109/L）血小板计数（×109/L）糖化血红蛋白（%）果糖胺（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）脂蛋白（a）（mg/L）血管紧张素转化酶（U/L）红细胞计数（×109/L）血红蛋白（g/L）红细胞比容（%）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）CYS-C（mg/L）CRP（mg/L）UA（μmol/L）Hcy（μmol/L）慢血流组134 2.57±0.61 6.12±1.70 141.55±48.05 6.29±1.53 1.87±0.26 5.51±1.51 4.03±1.09 199.99±41.44 31.01±19.97 4.93±0.68 153.13±20.54 46.93±6.86 1.93±1.37 1.05±0.28 2.39±0.79 1.18±0.32 5.97±1.93 351.87±98.50 24.50±9.02对照组136 2.67±0.72 6.24±1.67 153.30±51.37 6.45±1.86 1.89±0.28 5.44±1.89 3.94±0.94 229.20±88.52 4.31±5.61 4.32±0.51 145.45±16.35 44.26±4.12 1.62±1.00 1.16±0.31 2.20±0.73 1.10±0.29 4.31±1.61 320.10±82.55 17.36±8.75-1.221-0.589-1.113-1.941-0.669 0.334 0.736-0.910-0.566 8.396 3.405 3.879 2.095-3.074 2.004 2.262 2.163 2.874 6.602 0.223 0.557 0.270 0.053 0.504 0.739 0.463 0.368 0.572 0.000 0.001 0.000 0.037 0.002 0.042 0.025 0.031 0.004 0.000

表3 Logistic回归分析结果

由于世居高原人群在长期高寒缺氧环境下生存，在适应代偿过程中，会出现红细胞计数升高等变化，血液学的检测示红细胞计数、血红蛋白浓度和红细胞比容均明显增高，骨髓检查显示红细胞显著增殖但白细胞及血小板不增殖，显著的红细胞增多使血流动力学具有“浓、聚、黏”的特点，从而加重心脏负荷及引起大循环、肺循环和脑循环障碍［7］。这一机制也同时使冠状动脉循环阻力增大，从而成为冠状动脉慢血流的可能病因。在本研究中，所有对象世居海拔区间为1 880～4 220 m范围内，故而可以认为，两组间各项指标的对照，可以客观有效地反映在该海拔区间中世居人群的临床特点。两组红细胞计数、血红蛋白浓度和红细胞比容等指标比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）；而两组间白细胞计数、血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组血浆纤维蛋白原（作为另一个可以影响血液黏滞度的因素）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这一结果符合高原地区血细胞指标变化的特征。进一步行Logistic回归分析也明确证实了红细胞计数（OR=6.704，95%CI：1.526～26.453，P=0.012）和血红蛋白浓度（OR=1.150，95%CI：1.097～1.206，P=0.000）是高原地区冠状动脉慢血流的危险因素。

CRP是存在于血液中的一种急性期蛋白，当机体存在急慢性感染或者遭受打击后引起机体炎症反应时，其在血液中的含量会急剧升高，在临床上常用来反映体内炎症浓度，而体内慢性炎症引起血管内皮细胞、平滑肌细胞和血管壁结构异常是导致冠状动脉病变的主要机制。Cys-C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一，对动脉壁蛋白溶解和抗蛋白溶解平衡的调节至关重要，其在冠状动脉病变的病理生理过程中所发挥的作用也逐渐受到重视。Cys-C参与冠状动脉病变进程的机制主要涉及炎症反应、细胞外基质降解、血管壁重构以及抑制［8］。虽然一直以来，血清Cys-C都被认为是评价肾小球率滤过较敏感的指标，但是近年来众多研究发现Cys-C与冠状动脉病变的发生、发展密切相关，且这种相关是非肾性的［9］。这些结果均提示了Cys-C以及CRP在包括冠状动脉慢血流等冠状动脉疾病的预测以及病情评估方面的价值。

本研究中发现，吸烟、高血压、糖尿病以及低密度脂蛋白胆固醇、UA、Hcy等冠心病的危险因素，以及高密度脂蛋白胆固醇等保护因素在CSFP的发生中均具有明确的统计学意义，这再次印证了以前多项研究的结果［4，10］。

目前关于高原地区冠状动脉慢血流与Cys-C、CRP之间的相关性研究极少，在本研究中，两组间血清Cys-C、CRP浓度比较，均具有统计学意义（P＞0.05）。并且对各个变量与冠状动脉慢血流的相关性进行多因素Logistic回归分析，结果显示Cys-C（OR=1.678，95%CI：1.137～2.477，P=0.009）；CRP（OR=6.482，95%CI：1.070～39.250，P=0.042）是冠状动脉慢血流的危险因素。因此，可以认为在高原地区，Cys-C、CRP与UA、Hcy等因子通过参与炎症反应通路等一系列作用，在CSFP产生和发展的过程中具有重要的作用，可以作为CSFP的独立危险因素和预测因子。对Cys-C、CRP浓度进行有效监测，对于高原地区冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）以及CSFP的预测、诊断、治疗可能具有重要的价值。

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Relationship between serum concentrations of C reactive protein and cystatin C with coronary slow flow phenomenon in the native of high altitude area

DENG Yong，MA Xiao-feng，WANG Hong，XU Jing-ping，WANG Lu-qing
（Department of Cadre Health Care，Cardiovascular and Cerebrovascular Disease Hospital of Qinghai Province，Xining，Qinghai 810012，China）

ObjectivesTo study and compare the correlation of serum concentrations of cystatin C（Cys），C-reactive protein（CRP）with coronary slow flow phenomenon（CSFP）in the native of high altitude area.MethodsPatients be⁃cause of chest pain and suspected coronary heart disease for coronary angiography were selected from June 2014 to Janu⁃ary 2016 in Cardiovascular and Cerebrovascular Disease Hospital of Qinghai Province.The results showed that coronary artery without significant stenosis and CSFP in 134 patients（slow blood flow group）.At the same period，136 patients with coronary artery without significant stenosis and normal blood flow were in control group.Corrected thrombolysis in myocardial infarction（TIMI）frame count（CTFC）was used to detect coronary slow flow.CTFC value＞27 was diag⁃nosed as coronary slow flow.Related clinical data were detected and recorded for statistical analysis.ResultsThere was no significant difference in age between the two groups（P＞0.05）.Differences of percentages of patients with gen⁃der，smoking history，history of hypertension，history of diabetes were statistically significant between the two groups（P＜0.05）.White blood cell count（WBC），platelet count（PLT），plasma fibrinogen（Fib），fasting blood glucose（FPG），glycosylated hemoglobin（HbA1c），fructosamine（FMN），total cholesterol（TC），lipoprotein（a）［LP（a）］，angiotensin converting enzyme（ACE）of slow blood flow group showed no significant differences with those of control group（P＞0.05）.Differences of red blood cell count（RBC），hemoglobin（HGB），hematocrit（HCT），CRP，Cys-C，homocysteine（Hcy），uric acid（UA），triacylglycerol（TG），low density lipoprotein-cholesterol（LDL-C），high den⁃sity lipoprotein-cholesterol（HDL-C）between slow blood flow group and control group were statistically significant dif⁃ference（P＜0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that smoking，diabetes，hypertension，RBC，HGB，LDL-C，Cys-C，CRP，UA，Hcy were the risk factors of slow coronary artery flow（P＜0.05）；and HDL-C was the protective factors of slow coronary artery flow（P ＜0.05）.ConclusionsSerum concentrations of CRP and Cys-C relate to the occurrence of coronary slow flow in patients of high altitude area，which can be used as a risk factor for prognosis of coronary slow flow in high altitude area.

coronary artery disease；high altitude area；slow flow；cystatin C；C-reactive protein

R541.4

A

1007-9688（2017）05-0530-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.07

青海省卫生计生科研课题（项目编号：2016-wjqn-05）。

邓勇（1979-），男，主治医师，研究方向为心血管内科。

2016-10-25）