血清生物标记物对急性心肌梗死患者院内心功能衰竭的预测价值

吴秀娟，王忠民，刘煜昊，刘改灵

（1.河南省人民医院心内科，郑州450003；2.河南省人民医院肾病风湿免疫科，郑州450003）

·论 著·

血清生物标记物对急性心肌梗死患者院内心功能衰竭的预测价值

吴秀娟1，王忠民1，刘煜昊1，刘改灵2

（1.河南省人民医院心内科，郑州450003；2.河南省人民医院肾病风湿免疫科，郑州450003）

目的 综合分析与判断急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者临床常用的血清标记物与患者院内发生心功能衰竭（hospital heart failure，HHF）的预测关系。方法 纳入河南省人民医院心内科2014年3月至2016年8月收治的294例AMI患者并检测患者血清中肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB）、天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、心肌激酶（cardiac kinase，CK）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌红蛋白（myoglobin，MYO）、心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）T、cTnI、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、高敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度。根据HHF发生与否将所有患者分为发生HHF组和未发生HHF组。采用多因素Logistic回归模型分析发生HHF的预测风险因素，采用受试者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析HHF发生风险因素的诊断效能。结果 影响HHF发生的最强的独立风险因素是hs-CRP（OR=9.545，95%CI：2.2～41.418），其次是cTnI、cTnT、HDL-C和BNP，其OR值和95%CI分别为（OR=4.685，95%CI：1.206～18.199），（OR=3.487，95%CI：1.874～6.489），（OR=3.536，95%CI：0.555～22.519）和（OR=2.018，95%CI：1.266～3.216）。BNP 和 cTnT 对 HHF发生诊断效能的 ROC曲线下面积分别是 0.833（95%CI：0.787～0.879）和0.824（95%CI：0.778～0.869），BNP在截点值为317.95 pg/mL时，诊断的敏感性和特异性分别为89.7%和75.5%，而cTnT在截点值为11.62 μg/L时，诊断的敏感性和特异性分别为88.4%和82.7%。结论 临床常用的血清标志物中，BNP、cTnT、HDL-C、cTnI和hs-CRP在AMI患者HHF发生中有着较大的预测价值，且联合检测可以提高心力衰竭的诊断效能。

心肌梗死；心力衰竭；生物标记物；预测；诊断

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及其引起的心功能衰竭是全世界心脑血管病最常见的发病和死亡原因［1］。心肌梗死发生后一部分心肌细胞出现病理性缺氧性损伤导致心肌收缩力下降，而心脏为了维持足够的心排血量则会通过心肌重构和心肌肥大来实现，这样就进一步加重了心肌梗死的程度，形成恶性循环，致使后期出现了心功能衰竭。而在此过程中受损的心肌细胞会释放出某些特征性物质进入血液循环，而且随着心肌梗死和心功能衰竭的程度不同血液中的这种物质浓度就不同，因而近年来临床上将这种特征性物质作为预测AMI患者心功能衰竭的生物标记物［2-3］。此外，随着学者们不断地研究和探索，发现了越来越多新的生物标记物（包括非心源性的标记物）与慢性充血性心力衰竭有着一定的联系。虽然目前临床常用的生物标记物有许多，但是每一种都有着不同的临床价值，而且随着研究的不同而有着不同的结果，针对这种情况，本研究对294例AMI患者进行病情资料回顾性分析，以综合分析与判断AMI患者目前临床常用的血清标记物与患者院内心力衰竭（hospital heart failure，HHF）的预测关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

搜集2014年3月至2016年8月于河南省人民医院心内科住院的所有AMI患者294例，所有患者的诊断均参照世界卫生组织（WHO）的诊断标准执行［4］。所有患者均有典型胸痛症状与心肌酶谱学检查的异常结果，并依据心电图结果ST段改变情况分为ST抬高型和非ST抬高型AMI患者。排除既往有慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、各类肿瘤、肾功能衰竭、消化系统疾病以及风湿、神经性疾病病史、院前服用降血脂药的患者。于入院当天采集患者基本人口学资料包括年龄、性别、既往病史如糖尿病、原发性高血压（高血压）、高血脂，同时采集心肌梗死范围、部位以及入院后48 h内超声心动图的检查结果，包括左心室射血分数（left ventricular ejection infarction，LVEF）和二尖瓣血流频谱峰（A/E）的比值。

1.2 心功能分级与心力衰竭的诊断

患者心功能的分级采用Killip的方法进行［5］，Ⅰ级示尚无心力衰竭，Ⅱ级为轻度，Ⅲ级示有急性肺水肿的发生，Ⅳ示出现了心源性休克。若患者出院时心功能诊断的分级≥Ⅱ级说明患者出现了HHF［4］。因此，依据出院后心功能的诊断结果将所有患者分成了发生HHF组与未发生HHF组。

1.3 血清学指标的检测

采取所有患者外周静脉全血5 mL于无抗凝剂的采血管中，5 000 r/min离心5 min后取上清，采用Olympus AU5400全自动生化检测仪进行检测，检测的指标包括天门冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酸激酶（cardiac kinase，CK）、肌酸激酶同工酶 MB（creatine kinase isoen⁃zyme MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydroge⁃nase，LDH）、肌红蛋白（myoglobin，MYO）、心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）T、cTnI；脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）的检测采用德国西门子ADVIA Centaur®XP自动分析仪；高敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用免疫比浊法；血清胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度的测定均由本院检验科按照标准方法完成。

1.4 统计学分析

本研究中的所有数据均采用统计学软件SPSS 19.0版执行。对计量资料如符合正态分布采用（±s）表示，两组间的比较采用单样本t检验；否则采用四分位数M（P25～P75）表示，组间比较采用非参数检验如秩和检验。对计数资料如性别、事件发生情况采用［n（%）］表示，组间总体分布差异比较采用χ2检验；患者院内心功能衰竭危险因素的筛选采用二分类多因素Logistic回归分析模型；发生HHF的风险因素的诊断效能采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析。以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征比较

本次研究中纳入的294例AMI患者，年龄（63.85±10.58）岁，其中男157例，女137例，有糖尿病病史120例，高血压病史121例，高血脂病史137例。本次纳入的研究对象中，心肌梗死部位主要在前壁和下壁，分别有172例和122例。根据患者发生HHF与否分组，两组年龄［（65.27±10.38）岁vs.（62.27±11.53）岁，P=0.007］、心肌梗死部位和范围、LVEF（49.77%±7.80%vs.53.84%±6.30%，P＜0.0001）、A/E（1.49±0.308 vs.1.152±0.191，P＜0.0001）以及ST段抬高情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 两组临床特征比较 ［n（%）］

2.2 两组血清学指标比较

发生HHF组AST、CK、LDH、MYO、cTnT、cTnI、BNP、hs-CRP浓度明显高于未发生HHF组，差异有统计学意义（P＜0.05）；发生HHF组 HDL-C、LDL-C浓度明显低于未发生HHF组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组血清学指标比较 ［±s］

表2 两组血清学指标比较 ［±s］

指标n AST（U/L）CK（U/L）CKMB（U/L）LDH（U/L）MYO（ng/L）cTnT（μg/L）cTnI（μg/L）BNP（pg/m L）hs-CRP（mg/L）TC（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）发生HHF组155 72.75±10.34 180.76±10.46 43.12±3.18 265.78±10.93 104.31±15.12 15.32±3.57 24.24±4.36 342.21±17.07 10.37±3.11 5.56±1.14 0.89±0.18 3.51±1.16未发生HHF组139 53.06±8.72 177.63±15.02 42.41±3.95 255.72±13.7 88.95±8.24 11.79±2.61 23.64±3.45 318.49±17.65 9.63±2.35 5.36±1.17 1.81±0.17 3.91±1.03 P值＜0.0001 0.037 0.090＜0.001＜0.001＜0.001 0.031＜0.001 0.023 0.132＜0.001 0.001

2.3 二分类多因素Logistic回归分析结果

为了进一步确认各个指标对HHF发生预测风险的大小，我们将单变量分析包括患者临床指标中所有P＜0.05的指标纳入至Logistic回归模型进行分析。由表3所示，尽管单变量分析中与HHF发生有关的风险因素有许多，但经过多因素回归分析，排除了年龄和CK作为HHF发生的独立风险因素之后，LDH、MYO、心肌梗死部位和范围、LVEF、A/E以及ST抬高情况对HHF发生风险预测的贡献度非常小，他们的偏回归系数值（β）见表3所示。影响HHF发生的最强的独立风险因素是hs-CRP，其次是cTnI、cTnT和HDL-C，见表3。

2.4 诊断效能分析

为进一步分析这些独立危险因素对HHF的诊断效能，我们将上述多因素Logistic回归模型分析中OR值＞1的因素进行了ROC曲线分析，其结果见图1和表4所示。我们发现AST的ROC曲线下面积（area under ROC curve，AUC）尽管是最高的（0.934），但是诊断的敏感性和特异性不甚高，其次是BNP和cTnT，他们的AUC分别是0.833（95%CI：0.787～0.879）和0.824（95%CI：0.778～0.869）。BNP在截点值为317.95 pg/mL时，诊断的敏感性和特异性分别为89.7%和75.5%，而cTnT在截点值为11.62 μg/L时，诊断的敏感性和特异性分别为88.4%和82.7%。其他各个指标详细情况见表4。

表3 发生HHF危险因素的二分类多因素Logistic回归分析结果

表4 AMI患者发生HHF风险因素的诊断效能分析结果

3 讨论

图1 AMI患者发生HHF风险因素诊断效能的ROC曲线图

慢性充血性心力衰竭是一种由于心脏射血和心室充盈的结构和功能性损伤引起的非常复杂的临床综合征。而生物标记物是许多心血管疾病中一类必不可少的诊断和预测工具，因为他们能够对心血管事件以及一些高危患者能做出及时、准确的诊断与识别，而且还能对患者的预后做出判断［6］，因而，有些标记物也已经成为了治疗效果的一种判断标准［7］。目前，临床常用的血清生物标记物均能不同程度地反映出不良心肌重构和心功能衰竭的病理学变化程度。这些标记物也已经广泛运用在心功能损伤的预测判断中，但是目前还没有将这些标记物对慢性心力衰竭预测的贡献度和预测诊断的效能做对比分析，因此，本研究通过多分类Logistic回归模型分析和ROC曲线分析来对这些指标进行综合评价。我们的研究结果显示，在不考虑多变量间相互作用影响的情况下，单变量分析发现年龄、心肌梗死部位和范围、LVEF、A/E以及ST段抬高与否在发生HHF和未发生HHF患者之间中存在明显差异，说明年龄越大、前壁梗死、梗死范围越大、LVEF越低、A/E比值越高以及ST段抬高的AMI患者发生HHF的可能性越大。比如就年龄来说，40岁以下发生AMI并发心力衰竭的青壮年比例就要低于老年患者［8］。此外，对于12种血清学指标来说，两组除了CK-MB和TC浓度比较的差异无统计学意义（P＞0.05）外，发生HHF患者血清中AST、CK、LDH、MYO、cTnT、cTnI、BNP、hs-CRP浓度明显高于未发生HHF的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；而发生了HHF的患者血清HDL-C、LDL-C浓度明显低于未发生HHF组，差异有统计学意义（P＜0.05），这些结果说明以上这10项指标均有可能是HHF发生的预测风险因素。但是我们不能确定这些因素综合在一起是否也能反映出这些效应，为此我们进行了多因素的综合分析，发现hs-CRP、cTnI、cTnT和HDL-C、BNP、AST和LDL-C才是HHF发生较强的风险因素（OR值均超过1），然而进一步通过ROC曲线的诊断效能分析发现，尽管BNP和cTnT的AUC较AST小，但是诊断的敏感性高于AST，且cTnT的特异性高于AST，此外，HDL-C的AUC也较高（P＜0.001），但是敏感性和特异性均不及前者。除此之外，我们还应注意的是cTnI和hs-CRP这两个标记物，其AUC均超过了0.5，而且敏感性和特异性也较高。虽然hs-CRP的AUC的统计学P值处于一种边缘性的0.06，高于0.05，但是这有可能是本研究的设计不足所致，如患者病例数、指标检验的误差等。

近年来，研究已经发现BNP和hs-CRP在不良心血管事件中有着非常重要的意义。比如研究的非常多的BNP，因为这种物质在左心室功能尚未丧失的情况下，心肌细胞缺氧也会诱导BNP的分泌，而且缺氧得越严重，BNP分泌的水平就越高，发生心功能衰竭的可能性就越大［9］。而hs-CRP是一类炎症和损伤的急性时相敏感蛋白，在很多的心血管事件中作为一种可以预测不良心血管结局事件的一种标志物［10］，如贺岩［11］在对292例不同心功能分级的患者进行血清学指标的研究表明，血清BNP、hs-CRP与不同心功能分级存在明显的相关性（P＜0.05），心功能不良预后与这些指标的水平呈正相关性（P＜0.05）。作为心肌损伤的两类生物标记物（cTnT、cTnI）在心肌细胞受到缺氧等刺激性损伤时，心肌细胞中的cTn会随着损伤的程度不同而释放到血液中的浓度也不同［12］，意味着这些指标在血液中的升高，代表着心肌受损越重，心功能越差，因而，对HHF的诊断和预测是有重要作用的。因此，有研究人员发现cTnI诊断心力衰竭的AUC为0.813，其敏感性和特异性分别为71.2%和74.0%［11］。段明勤等［13］对68例心力衰竭患者血清cTnT进行了检测，发现cTnT浓度与心功能丧失的严重程度呈正相关，他们认为cTnT不仅可以作为心力衰竭患者心肌损伤的生物标记，而且还可以作为预测远期心脏不良事件的独立预测因素，这些都与与我们的研究结果有相一致之处。尽管cTnI的AUC不及贺岩的研究结果高，但是敏感性和特异性均较其高。

AST除了在肝脏中表达外，在受损的心肌组织中也大量表达，而且随着受损程度的不同释放至血液中浓度也不同，临床上也用此指标来判断心功能的预后［14］。近年来研究发现，HDL-C浓度在心力衰竭患者的严重程度和预后判断中有着重大临床价值［15］，如张鹏［16］发现心力衰竭患者血清中HDL-C浓度明显低于非心力衰竭患者，且心力衰竭的严重程度与HDL-C浓度呈负相关性（P＜0.05），认为HDL-C可以作为对心力衰竭患者的判断和临床预后评估的标志物，这也与我们的研究结果相一致。

所以综合下来，我们研究认为BNP、cTnT、AST、HDL-C、cTnI和hs-CRP这5个指标是HHF发生的独立风险因素，且具有较大的预测价值。但是本研究中也存在一些不足，包括样本纳入的数量、缺乏随机对照设计以及指标之间的关联性分析等。因此，在以后的相关研究中应该将这些因素考虑进去，以便提高研究结果的科学性和可靠性。

［1］ LLOYD-JONES D，ADAMS R J，BROWN T M，et al.Ameri⁃can Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Heart disease and stroke statistics-2010 up⁃date：a report from the American Heart Association［J］.Circu⁃lation，2010，121（7）：e46-e215.

［2］CHYU J，FONAROW G C，TSENG C H，et al.Four-variable risk model in men and women with heart failure［J］.Circ Heart Fail，2014，7（1）：88-95.

［3］ ALBA A C，AGORITSAS T，JANKOWSKI M，et al.Risk pre⁃diction models for mortality in ambulatory patients with heart failure：a systematic review［J］.Circ Heart Fail 2013，6（5）：881-889.

［4］JEONG Y H，LEE S W，LEE C W，et al.Biomarkers on ad⁃mission for the prediction of cardiovascular events after primary stenting in patients with ST-elevation myocardial infarction［J］.Clin Cardiol，2008，31（12）：572-579.

［5］MELLO B H，OLIVEIRA G B，RAMOS R F，et al.Validation of the Killip-Kimball classification and late mortality after acutemyocardial infarction［J］.Arq Bras Cardiol，2014，103（2）：107-117.

［6］ 林晓明，杨希立，刘鹤龄，等.缺血分级在急性ST段抬高型心肌梗死的临床价值［J］.岭南心血管病杂志，2016，22（1）：30-33.

［7］MAIR J，JAFFE A，APPLE F，et al.Cardiac biomarkers［J］.Dis Markers，2015，2015：370569.

［8］ 董输.极年轻成人急性心肌梗死患者临床特点分析［J］.岭南心血管病杂志，2016，22（1）：26-41.

［9］ 陈願珠.实用心脏病学［M］.上海：上海科学技术出版社，2007：871-888.

［10］徐永庆，吴春健.缺血性修饰蛋白和心型脂肪酸结合蛋白在急性心肌梗死早期诊断和严重程度评估中的应用［J］.实用医学杂志，2014，30（19）：3169-3171.

［11］ 贺岩，李富荣，杜宗孝，等.血清BNP、hs-CRP、ccTnI及UA联合检测对心力衰竭的临床价值［J］.检验医学，2012，27（8）：647-650.

［12］ 刘景泉，王淑萍，苏海，等.心肌钙蛋白（cTnI）检测在心肌损伤诊断中的应用［J］.中华临床医学研究杂志，2005，11（22）：3194-3195.

［13］段明勤，王丽霞，马艳玲.心肌肌钙蛋白T与慢性心力衰竭的相关研究［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2009，23（12）：1176-1180.

［14］朱蓄，董梅，吴纯，等.急性脑血管病患者心肌酶谱监测及临床意义研究［J］.现代检验医学杂志，2008，23（1）：93-94.

［15］戴敏，杨俊华，周炳元，等.应用心衰超声指数评价慢性心力衰竭患者的临床价值［J］.实用医学杂志，2009，25（14）：1972-1974.

［16］张鹏.高血压患者心力衰竭严重程度与高密度脂蛋白胆固醇水平的关系［J］.中国实用医药，2013，8（9）：36-37.

Prediction value of serum biomarkers in hospital heart failure for the patients with acute myocardial infarction

WU Xiu-juan1，WANG Zhong-min1，LIU Yu-hao1，LIU Gai-ling2
（1.Department of Cardiology，The People's Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China；2.Department of Nephrology，rheumatology and Immunology，The People's Hospital of Henan Province，Zhengzhou 450003，China）

ObjectivesTo perform comprehensive analysis and estimation for the prediction value of serum biomarkers in hospital heart failure（HHF）in the patients with acute myocardial infarction（AMI）.MethodsClinical data of 294 cases with AMI from March 2014 to August 2016 in The People′s Hospital of Henan Province were collected.The patients were divided into two groups according to the occurrence of HHF.Serum concentrations of creatine kinase isoenzyme MB（CK-MB），aspartate aminotransferas（AST），cardiac kinase（CK），lactate dehydrogenase（LDH），（myoglobin（MYO），cardiac troponin（cTn）T，cTnI，brain natriuretic peptide（BNP），high sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），total cholesterol（TC），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）were detected.Risk factor of HHF occurrence was assessed using Logistic regression model，anddiagnostic efficiency of the factors for HHF occurrence were tested by receiver operating characteristic（ROC）curve.ResultsThe robust independent risk factor for HHF occurrence were hs-CRP（OR=9.545，95%CI：2.2-41.418），which followed by cTnI，cTnT，HDL-C，and BNP，their OR and 95%CI were（OR=4.685，95%CI：1.206-18.199），（OR=3.487，95%CI：1.874-6.489），（OR=3.536，95%CI：0.555-22.519）and（OR=2.018，95%CI：1.266-3.216），respectively.Areas under ROC curve（AUC）of BNP and cTnT for HHF diagnosis were 0.833（95%CI：0.787-0.879）and 0.824（95%CI：0.778-0.869），respectively.The sensitivity and specificity of BNP for diagnosis of HHF were respectively 89.7%and 75.5%when its cut-off value was 317.95 pg/mL，while that of cTnT was respectively 88.4%and 82.7%when its cut-off value was 11.62 μg/L.ConclusionsIn clinical common serum biomarkers，BNP，cTnT，HDL-C，cTnI and hs-CRP have higher predictive value for HHF occurrence in patients with AMI，moreover，the diag⁃nostic efficiency of heart failure can be improved by combined detection.

myocardial infarction；heart failure；biomarkers；prediction；diagnosis

R542.2+2；541.6

A

1007-9688（2017）05-0511-05

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.03

吴秀娟（1986-），女，主治医师，研究方向为心内科的临床科研。

刘改灵，E-mail：liugailing7@126.com

2016-11-01）