“一锅法”合成奥拉西坦关键中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顾 凯，高建荣

（浙江工业大学化学工程学院，浙江 杭州 310014）

“一锅法”合成奥拉西坦关键中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺

童永正，顾 凯，高建荣*

（浙江工业大学化学工程学院，浙江 杭州 310014）

以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺盐酸盐（Ⅱ）为原料，经“一锅法”反应得到奥拉西坦关键中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺。经过碱、溶剂、温度、反应物配比的筛选，确定较佳的合成工艺条件为 n(Ⅰ)∶n(Ⅱ)∶n(K2CO3)=1∶1.2∶2.4，乙醇作为溶剂，回流温度下滴加化合物Ⅰ，滴完后回流反应5 h，收率为78%。

奥拉西坦；中间体；2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺;一锅法

奥拉西坦[1]（Oxiracetam）的化学名为：2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基）乙酰胺，是一种新的环状GABOB衍生物，由意大利史克比切姆公司于1974年合成得到，并于1987年在意大利上市，是新一代脑代谢改善药，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，并能透过血脑屏障对特异性中枢神经通路产生刺激作用，改善智力和记忆力。其合成方法[2-23]众多，常用的合成方法存在合成路线长，操作复杂，原料不易得或提纯困难等缺点。其中中国专利CN101121688A[23]报道了以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经甲磺酸催化甲基化，再与甘氨酸缩合并进一步关环、酯化、氨解、脱甲基得到关键中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，最后经KBH4还原得到奥拉西坦，合成路线如下：

虽然该合成路线可以成功制得奥拉西坦产品，但由于合成步骤较长，总收率仅为28.2%。为了缩短该路线的反应步骤，提高收率，本文设计了以4-氯乙酰乙酸乙酯和甘氨酸盐酸盐为原料，以碳酸钾为缚酸剂，经缩合和环合“一锅法”反应得到中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，反应式如下：

本文对反应中所用的碱、溶剂、温度以及反应物的配比进行了探索和优化。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

核磁共振仪 （AVANCEⅢ500 MHz，瑞士，Bruker公司）；Varian 300-MS型气质联用仪；旋转蒸发仪（R-1001N，郑州长城科工贸易有限公司）；4-氯乙酰乙酸乙酯：AR，上海达瑞精细化学品有限公司；甘氨酰胺盐酸盐：CP，北京偶合科技有限公司；无水乙醇：AR，天津市永大化学试剂有限公司；磷酸二氢钾：AR，湖州湖试化学试剂有限公司；磷酸：AR，上海凌峰化学试剂有限公司；碳酸钾：AR，江苏彤晟化学试剂有限公司；三乙胺：AR，上海化学试剂采购供应五联化工厂；碳酸钠：AR，太仓美达试剂有限公司；碳酸氢钠：AR，温州市化学用料厂；碳酸氢钾：AR，南京化学试剂有限公司；异丙醇：AR，天津市永大化学试剂有限公司；1,4-二氧六环：AR，上海化学试剂采购供应五联化工厂。

1.2 合成

在三口烧瓶中，加入 1.61 g（0.015 mol）甘氨酰胺盐酸盐，4.03 g（0.029 mol）碳酸钾，50 mL 无水乙醇，在回流温度下,缓慢滴加2.0 g（0.012mol）4-氯乙酰乙酸乙酯，约0.5 h滴加完，滴完后回流反应5 h，趁热过滤，滤液浓缩后柱层析提纯，得到2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺1.48 g，收率78%。1H NMR （500 MHz，DMSO-d6） δ 7.67 （s，1H），7.49 （s，1H），7.22 （s，1H），4.65 （s，2H），4.48（s，1H），3.67 （d，J=5.6 Hz，2H）；13C NMR（125 MHz，DMSO-d6）174.71，169.90，168.97，79.37，67.16，46.90；GC/MS： m/z=156。

2 结果与讨论

2.1 碱对反应的影响

对一些常见的无机碱和有机碱进行了筛选，如表1所示。结果发现无机碱的效果要好于有机碱，其中以碳酸钾的效果最好。因此选择以碳酸钾作为碱来进行后续条件筛选。

表1 碱对收率的影响Table 1 Effectof base on the yield

2.2 溶剂对反应的影响

表2表明醇类溶剂的收率较高，主要是因为甘氨酰胺盐酸盐与碳酸钾在醇类溶剂中具有一定的溶解度，容易解离出甘氨酰胺。其中乙醇为溶剂要优于异丙醇，因此本文选择乙醇作为溶剂。用水作溶剂由于水解副反应的增加，导致收率明显下降。

2.3 缩合反应温度对反应的影响

选择碳酸钾作为碱，乙醇作为溶剂，考察不同缩合反应温度对反应的影响，结果如表3所示。温度越高，收率越高，总反应时间越短。温度越高时，第一步缩合反应得到的中间体越容易环合得到最终的中间体，减少了季胺化副反应的发生，故收率提高。回流反应时收率最高，反应时间最短。因此本文选择回流时滴加4-氯乙酰乙酸乙酯。

表2 溶剂对收率的影响Table 2 Effect of solventson the yield

表3 缩合反应温度对收率的影响Table 3 Effect of the temperature of condensation reaction on the yield

2.4 反应物配比对反应的影响

选择碳酸钾作为溶剂，反应物配比如表4所示，回流滴加4-氯乙酰乙酸乙酯，反应约5 h。甘氨酰胺盐酸盐过量，有利于提高收率，过量太多时对收率就基本无影响了。4-氯乙酰乙酸乙酯稍微过量一点有利于提高收率，但是过量太多，使收率降低，主要因为季胺化等副反应增加。综合来看，甘氨酰胺盐酸盐对反应影响较大，考虑到成本等因素，选择 n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）=1∶1.2进行后续的条件筛选。

表4 反应物配比对收率的影响Table 4 Effect of the reactant ratio on the yield

2.5 碱配比对反应的影响

表5表明适当提高碱的配比，有利于提高收率，但是碱配比过高会使收率略微下降，且成本提高。 故本文认为选择 n（化合物Ⅰ）∶n（碱）=1∶1.2较为合适。

表5 碱配比对收率的影响Table 5 Effect of the base ratio on the yield

3 结论

本文以4-氯乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）和甘氨酰胺盐酸盐（Ⅱ）为原料，经“一锅法”反应得到奥拉西坦中间体2，4-二氧代吡咯烷-1-基乙酰胺，并对反应的条件进行了优化。考虑到成本、环保等因素，最佳反应条件为：当化合物Ⅰ用量为2 g（0.012mol）时，碳酸钾作为碱，n（化合物Ⅰ）∶n（化合物Ⅱ）∶n （碳酸钾）=1∶1.2∶2.4， 乙醇作为反应溶剂，搅拌溶解后，回流下滴加化合物Ⅰ，继续回流搅拌反应约5 h，反应收率最高，为78%。

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Abstract：（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide，a key intermediate of Oxiracetam，was synthesized from ethyl 4-chloroacetoacetate（I）and glycinamide hydrochloride（II）via a one-pot reaction.The reaction conditionswere optimized from base，solvent，temperature and the reactant ratio.Itwas found that the optimal yield 78%was obtained when compound Iwas added dropwisely into the solution of compound II（1.2 equiv.） and K2CO3（1.2 equiv.） in EtOH at refluxing temperature and the reactantmixture was refluxed for 5 h。

Keywords：oxiracetam;intermediate;（2，4-dioxopyrrolidin-1-yl）acetamide;one-pot synthesis

One-pot Synthesis of Oxiracetam Key Intermediate（2，4-Dioxopyrrolidin-1-yl）acetam ide

TONG Yong-zheng，GU Kai，GAO Jian-rong＊
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

1006-4184（2017）9-0020-04

2017-03-15

高永正（1989-），男，浙江杭州人，硕士，主要从事医药中间体开发研究。

＊通讯作者：高建荣，E-mail：gjrarticle@163.com。