自身免疫性脑炎14例临床特点分析☆

2017-10-12吴萱李智文朱纪婷陈新元林艾羽

中国神经精神疾病杂志 2017年8期

吴萱李智文朱纪婷陈新元林艾羽○☆

自身免疫性脑炎14例临床特点分析☆

吴萱*李智文*朱纪婷*陈新元△林艾羽*○☆

目的探讨自身免疫性脑炎的临床特点以及不同的肿瘤干预方法对预后可能的影响。方法纳入自身免疫性脑炎患者14例，分析其临床症状、辅助检查结果、合并肿瘤情况、治疗方案，并利用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）对其神经功能进行评价。结果男女比例为1：1.8，平均发病年龄38.4±18.3岁，呈急性或亚急性起病，临床症状主要为癫痫、精神异常、记忆力减退及反应迟钝，其中3例患者合并肿瘤。大部分患者均接受了糖皮质激素及免疫球蛋白治疗，接受免疫治疗后，患者的mRS较前改善（P＜0.001）。结论早期免疫治疗对自身免疫性脑炎总体效果良好，但治疗总疗程目前暂不明确，如发现合并肿瘤，及时干预对预后可能有所帮助。

脑炎自身免疫临床特点肿瘤治疗学

自身免疫性脑炎是一类与神经元胞膜、突触蛋白的自身抗体相关的中枢神经系统炎症性疾病，其典型的临床表现包括癫痫发作、精神及智能改变等[1]。近几年，各种新的自身抗体相继被发现，包括抗NMDA受体抗体、抗AMPA受体抗体、抗LGI1受体抗体、抗GABAB受体抗体等，与经典副肿瘤综合征相关抗体如抗 Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗体等，统称为自身免疫性脑炎相关抗体[2]。有文献报道部分自身免疫性脑炎患者合并肿瘤[1,3-5]。以往，临床医师对自身免疫性脑炎的诊断主要依靠抗体的检测，在一定程度上限制了早期治疗，对于自身抗体阴性的患者也可能存在漏诊。2016年2月发表于Lancet Neurol的自身免疫性脑炎诊断路径指南为早期诊断提供了依据[6]。本文回顾性分析了福建医科大学附属第一医院2014年4月至2016年11月收治的自身免疫性脑炎患者，对其临床特点进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2014年4月至2016年11月福建医科大学附属第一医院收治的自身免疫性脑炎患者，重新评估其诊断依据，对其进行门诊或电话随访。纳入标准：①所有患者需符合2016年2月发表于Lancet Neurol的自身免疫性脑炎诊断路径指南中提出的诊断标准，包括确诊(definite)、拟诊(probable)或可能(possible)[6]；②获得患者或家属知情同意。排除标准：①不符合自身免疫性脑炎诊断标准；②失访或家属拒绝随访者。该研究已通过医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法详细记录患者的一般资料，包括性别、发病年龄、临床症状、合并肿瘤情况，以及颅脑磁共振、脑脊液、血清及脑脊液自身抗体、脑电图等辅助检查，并利用改良Rankin量表（mRS）对发病初期及随访期的神经功能进行评价。

2 结果

2.1 患者概况共14例患者纳入研究，其中男5例，女 9 例，男：女为 1：1.8，发病年龄为 14～61 岁，平均发病年龄为38.4±18.3岁。其中，10例为确诊，3例为拟诊，1例为可能自身免疫性脑炎患者。所有患者均表现为急性或亚急性起病，临床症状主要为抽搐10例（71.4%）、精神异常7例（50%）、记忆力减退及反应迟钝5例（35.7%）、头痛5例（35.7%）、发热 3例（21.4%）。其中，3例患者合并肿瘤。患者一般资料见表1。

2.2 辅助检查所有患者均完善了颅脑磁共振、脑电图、脑脊液检查。其中，10例（71.4%）患者出现颅内磁共振异常信号，主要分布于额颞顶叶、基底节区，4例患者出现病灶强化（图1）。除2例（14.3%）患者出现δ刷，其余患者脑电图均呈非特异性慢波或癫痫样放电。9例（64.3%）患者出现脑脊液细胞数增高，范围在 13×106/L～48×106/L，均以单核细胞为主；除3例（21.4%）患者出现脑脊液蛋白升高，余患者脑脊液生化检查正常。血清及脑脊液自身抗体及血清副肿瘤综合征相关抗体结果见表1。

2.3 治疗与预后13例（92.9%）患者接受了激素治疗，其中2例同时接受了免疫球蛋白治疗，其余11例仅接受激素治疗。对全部患者进行了随诊，中位随访时间10个月。入院时患者mRS为4.4±1.0分，随访终点时mRS为1.5±1.9分。随访终点mRS 0～2 分者 10 例(71.4%)，3 分者 1 例(7.1%)，5分者 2例(14.3%)，1例(7.1%)死亡；随访过程中，3例出现复发。对12例接受免疫治疗并存活的患者入院时及随访终点时的mRS进行配对t检验，经免疫治疗后患者的mRS较治疗前下降（4.5±1.0分 vs.1.6±2.0分）,其差异有统计学意义（P＜0.001）。3例患者合并肿瘤。患者4合并畸胎瘤，行手术治疗后，病情好转，术后未再予激素或其他免疫治疗，术后10个月随访患者mRS降至0分，未复发。患者9在首次发病时未发现肿瘤，出院5个月后出现复发，CT发现肺部病灶伴纵隔内多发肿大淋巴结，淋巴结穿刺活检提示转移性小细胞神经内分泌癌，予化疗后，12个月随访患者mRS为2分。患者10合并食管癌，未治疗，7个月随访患者mRS为5分。

3 讨论

近年来，随着检测技术的进步，自身免疫性脑炎的诊断率逐渐提高。目前报道的自身免疫性脑炎相关抗体可概括为两类[1-2，7]：一类为抗神经元表面受体的自身抗体，包括最常见的抗NMDAR抗体，以及抗GABABR抗体、抗AMPAR抗体、抗LGIl抗体等；另一类为抗神经元细胞内抗原的抗体，包括副肿瘤综合征相关抗体如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2抗体等。以往，临床医师对自身免疫性脑炎的诊断主要依靠抗体的检测，在一定程度上限制了早期治疗，对于自身抗体阴性的患者也可能存在漏诊。2016年2月发表于Lancet Neurol的自身免疫性脑炎诊断路径指南为早期诊断提供了依据，该标准提出自身免疫性脑炎的诊断可分为3 级：包括确诊(definite)、拟诊(probable)和可能(possible)，确诊一般需要抗体检测为阳性，后两者不依赖于自身抗体检测结果[6]。本研究纳入的患者均符合此诊断标准。

自身免疫性脑炎的典型临床表现包括精神智能改变、癫痫发作等[5,8-10]。有文献报道部分自身免疫性脑炎患者合并肿瘤[1,3-5]，报道中抗GABABR脑炎合并小细胞肺癌的比例甚至高达50%～80%[1]。本研究中，有3例（21.4%）患者合并肿瘤，其中1例为良性畸胎瘤，1例小细胞肺癌，1例为食管癌。

目前，针对自身免疫性脑炎的一线治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换，若病情加重或症状无缓解，可选择二线治疗包括利普昔单抗与环磷酰胺；若发现合并肿瘤，应及早切除[11-12]。2017年2月中华医学会神经病学分会提出的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[13]也提出了相同的治疗意见，同时提到口服激素总疗程为6个月左右。本研究中，两例患者给予了静脉免疫球蛋白联合糖皮质激素治疗，11例患者单用糖皮质激素治疗，患者接受免疫治疗后 mRS较前有明显改善（P＜0.001），但大部分患者激素疗程并未达到6个月，部分患者经1～3个月的激素治疗后，mRS即降至0～2分（患者1、2、4、6、9、11），患者 8 经 8 个月激素治疗后，mRS 仍为3分。3例合并肿瘤患者，1例手术切除肿瘤后，病情明显好转，术后未再予激素或其他免疫治疗，mRS降至0分；1例未治疗肿瘤，病情加重，

mRS升至5分；1例复发后发现晚期肺癌，予化疗后，mRS降至2分，肿瘤干预可能有助于降低患者的mRS。

表1 患者一般资料

表2 患者治疗情况及mRS评分

图1 头颅磁共振A、B、C：患者3颅脑磁共振可见左侧基底节、左侧脑干异常信号，增强呈轻度强化。D、E、F：患者8颅脑磁共振可见双侧颞叶、额顶叶异常信号，脑室旁多发条状异常强化影垂直于侧脑室。G、H：患者14颅脑磁共振可见双侧额颞叶异常信号，增强后见斑片样强化

图1 患者4脑电图：背景弥漫性δ波，前头部可见δ刷

综上，2016年2月GRAUS等[6]提出的诊断路径指南为自身免疫性脑炎早期诊断提供了依据，早期免疫治疗总体效果良好，但口服激素或其他免疫治疗的总疗程目前暂不明确，可能需要根据患者神经功能恢复情况或未来发现新的标志物以指导治疗方案。如发现合并肿瘤，及时干预对预后可能有所帮助。

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[13]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2)：91-98.

（责任编辑：李立）

描述统计检验结果需注意的问题

论文描述统计检验结果时，应注意以下问题：

1.P值指零假设成立的前提下，出现目前样本数据对应的统计量（如t值、F值、χ2值等）乃至更极端数值的概率。因此，描述统计检验结果时应给出统计量（如t值、F值、χ2值等）和P值。

2.目前统计分析软件已可以计算精确的P值，文中应报告精确的P值。当P值过小，统计软件输出结果P值为“0.000”，是因为目前小数位数不足以显示有效数字，在文中描述结果应写为“P＜0.001”或“P＜0.01”。

3.当P＜0.05时，其统计学含义为可以拒绝零假设，因此可以得到“组间差异有统计学意义（significant difference）”的结论，而不译作“有显著差异”。更不能因为P值较小，如P＜0.01，而称“差异非常显著”。

R593.2；R373.3+1

2017-04-19）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.08.012

☆国家临床重点专科建设项目经费资助（编号：2012-GJCZD）

* 福建医科大学附属第一医院神经内科（福州 350000）