伴有白癜风的原发进行性冻结步态1例报告

王天仲 朱旭蓉 狄政莉 董亚茹

1)西安市中心医院神经内科，陕西 西安 710003 2)延安大学医学院，陕西 延安 716000

·病例报告·

伴有白癜风的原发进行性冻结步态1例报告

王天仲1，2)朱旭蓉1，2)狄政莉1)△董亚茹1)

1)西安市中心医院神经内科，陕西 西安 710003 2)延安大学医学院，陕西 延安 716000

原发性进行性；冻结步态；白癜风

原发进行性冻结步态(primary progressive freezing gait，PPFG)是神经变性疾病，其特征为发病3 a内主要表现为步态冻结，随后出现姿势不稳，通常对多巴胺药物无反应[1]。特征性表现为行走过程中突然出现短暂性步态受阻。特别是在开步、转身或障碍物回避时，是导致患者跌倒以及病残的常见原因，严重影响患者的生活质量和社会功能。目前国内外无PPFG合并白癜风的报道。本报道通过对1例以白癜风起病2 a后出现PPFG的病例来探讨其发病机制。

1 临床资料

患者，男，63岁，3 a前无明显诱因出现行走不利，发作性，在起步、穿越狭窄过道或转弯时犹豫不定，必须在原地踏步数次，一旦启步，可正常行走。多于情绪紧张、有障碍物时加重。上述症状进行性加重。近3 a来逐渐出现口吃言语，表现为交流时言语的频率和强度不同，且非自愿的重复、停顿。不伴静止性震颤、肌肉强直。无吞咽困难、饮水呛咳等，曾就诊于多家医院，先后服用多巴丝肼片0.125 g，3次/d；盐酸普拉克索片0.125 mg，2次/d；盐酸乙哌立松片50 mg，2次/d；症状无明显改善；现服用盐酸司来吉兰片2.5 mg，2次/d，症状缓解不明显。近半年来上诉症状明显加重，为求缓解遂来我院。门诊以“冻结步态原因待查”于2017-02-20收住西安市中心医院神经内科。自发病以来，精神、饮食尚可，小便有尿频尿急感。

1．1既往史既往有高血压史10余年，服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，1 次/d，血压控制尚可；有白癜风病史5年余，未治疗；否认冠心病、高脂血症、糖尿病病史。

1．2体格检查神志清楚，言语欠流利，全身皮肤无黄染，双手散在白斑损害，对称性分布(见图1)。右侧瞳孔3 mm，左侧瞳孔5 mm。对光反射灵敏，双眼活动正常。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力V级，肌张力不高，指指试验、指鼻试验稳准，跟膝胫试验稳准，昂伯试验睁闭眼均站立不稳，全身痛、触觉正常，四肢腱反射正常，双侧病理征阴性。心肺腹未见异常。

1．3辅助检查入院后实验室检查：血常规正常，肌酸激酶(CK)254 U/L(38～174 U/L)，尿酸(UA)430 μmol/L(208～428 μmol/L)，甲功：抗甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody，TgAb)182.3 IU/mL(10～115 IU/mL)，类风湿抗体系列正常，肝肾功能正常，血糖血脂正常，凝血功能正常。头颅MRI：两侧基底节区及半卵圆中心腔隙性梗死；脑白质脱髓鞘。颅脑MRA未见异常。颅脑ASL及DTI未见异常。简易神经状态检查、蒙特利尔认知功能评估及日常生活能力评分均正常。

2 讨论

PPFG作为一个独立的疾病，主要表现为进行性的步态冻结和姿势不稳。本例患者以冻结步态(freeting of gait，FOG)起病，曾给予左旋多巴治疗无反应。目前尚未出现静止性震颤；肌张力正常，卧立位血压正常，无便秘及嗅觉减退，神经智能评分未见认知障碍，头颅MRI无桥脑、小脑萎缩等帕金森叠加综合征的临床表现。经我科两位高年资医生评估，目前符合PPFG诊断。 本例患者同时存在白癜风疾病、FOG及TgAb阳性。因此本文将从酪氨酸为原料相关激素方面结合本例病例来探讨PPFG发病机制(见图2)。多巴胺、去甲肾上腺素及肾上腺素统称为儿茶酚胺。酪氨酸羟化酶是合成儿茶酚胺的关键酶。去甲肾上腺素前体药物3-4二羟基苯丝氨酸已经应用于日本，用来缓解患者FOG[2]。近期日本学者使用高分辨率PET-CT对40例帕金森病患者和11例年龄匹配的健康人群蓝斑进行示踪，发现FOG的严重程度与蓝斑中示踪剂吸收下降相关，提示在FOG患者中去甲肾上腺素功能网络障碍[3]。蓝斑的功能障碍可能是导致冻结步态的潜在发病机制[4]。

图1 双手皮肤散在白斑损害 图2 酪氨酸代谢途径

酪氨酸代谢的另一条途径是合成黑色素。酪氨酸酶为黑色素生物合成的限速酶，同时也是白癜风发病中的重要自身抗原。白癜风是由于选择性黑色素细胞破坏而致一种获得性、慢性的皮肤色素异常疾病。近年来也明确也一些抗原的存在。Ezzedine等[5]提到白癜风患者存在gp100，MART1，酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白(tyrosinase-related protein，TRP)1和TRP2这些抗原蛋白。Harris等[6]的研究明确了白癜风患者中存在特异性自身抗原，主要包括酪氨酸酶、TRP1、TRP2、黑素瘤抗原A和人黑素浓集素受体1等。Colucci等[7]也提到白癜风患者局部色素脱色由酪氨酸酶活动的变化决定。因此推测本例患者在白癜风发病时存在针对酪氨酸酶的特异性抗体，后逐渐出现酪氨酸羟化酶抗体，造成儿茶酚胺合成减少，最终导致冻结步态。

甲状腺激素由甲状腺球蛋白中含碘酪氨酸残基缩合而成。本例患者甲功检查报告有TgAb阳性。目前白癜风的发病机制还未完全阐明，自身免疫是其发病的重要原因，并且患者中普遍存在自身免疫性甲状腺疾病[8]。相关研究[9]发现，白癜风患者血中THAb 明显升高。近期韩国的一项研究发现白癜风患者甲状腺疾病的发生率明显高于对照组，且男性患者白癜风与自身免疫性甲状腺疾病之间有更强烈的相关性[10]。本例患者为男性。进一步也支持其TgAb可能与白癜风相关。

黑色素与FOG相关的去甲肾上腺素及甲状腺素，其合成原料都为酪氨酸。本例患者类风湿抗体系列正常而TgAb阳性，推测其可能为特异性的损害酪氨酸原料相关激素。其可能机制为酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、THAb之间存在交叉反应，导致黑色素细胞脱色、儿茶酚胺减少以及TgAb升高出现相应症状。因此，免疫反应导致儿茶酚胺合成减少可能为本例患者PPFG的发病机制。

[1] Factor SA，Higgins DS，Qian J．Primary progressive freezing gait：a syndrome with many causes[J]．Neurology，2006，66(3)：411-414．

[2] Fukada K，Endo T，Yokoe M，et al．L-threo-3，4-dihydroxyphenylserine (L-DOPS) co-administered with entacapone improves freezing of gait in Parkinson′s disease[J]．Med Hypotheses，2013，80(2)：209-212．

[3] Ono SA，Sato T，Muramatsu S．Freezing of Gait in Parkinson′s Disease Is Associated with Reduced 6-[18F]Fluoro-l-m-tyrosine Uptake in the Locus Coeruleus[J]．Parkinsons Dis，2016，2016(3)：1-5．

[4] Smulders K，Esselink RA，Bloem BR，et al．Freezing of gait in Parkinson′s disease is related to impaired motor switching during stepping[J]．Mov Disord，2015，30(8)：1 090-1 097．

[5] Ezzedine K，Eleftheriadou V，Whitton M，et al．Vitiligo[J]．Lancet，2015，386(9 988)：74-84．

[6] Harris JE．Cellular stress and innate inflammation in organ-specific autoimmunity：lessons learned from vitiligo[J]．Immunol Rev，2016，269(1)：11-25．

[7] Colucci R，Dragoni F，Moretti S．Oxidative Stress and Immune System in Vitiligo and Thyroid Diseases[J]．Oxid Med Cell Longev，2014，2015：1-7．

[8] Iannella G，Greco A，Didona D，et al．Vitiligo：Pathogenesis，clinical variants and treatment approaches[J]．Autoimmun Rev，2016，15(4)：335．

[9] Kasumagic-Halilovic E，Ovcina-Kurtovic N，Helppikang-as H．Anti-thyroglobulin antibody and vitiligo：A controlled study[J]．Our Dermatol Online，2015，6(2)：145-148．

[10] Bae JM，Lee JH，Yun JS，et al．Vitiligo and overt thyroid diseases：A nationwide population-based study in Korea[J]．J Am Acad Dermatol，2017，76(5)：871-878．

(收稿2017-05-20)

责任编辑：王喜梅

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1673-5110(2017)18-0105-02

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.034

△通信作者：狄政莉，硕导，主任医师。研究方向：运动障碍疾病，癫痫。Email：zhenglidi@126．com