质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂预防应激性溃疡的系统评价再评价

邢晓璇，梁华玉，褚燕琦，闫素英

质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂预防应激性溃疡的系统评价再评价

邢晓璇，梁华玉，褚燕琦，闫素英*

目的对质子泵抑制剂和H2受体阻滞剂预防应激性溃疡的有效性和安全性系统评价进行再评价。方法计算机检索 Cochrane 图书馆、PubMed、Embase、Web of Sciene、中国知网(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方医学数据库，检索时限均从建库至2016年5月。根据纳入排除标准，筛选符合纳入排除标准的系统评价和Meta分析，使用AMSTAR量表评价所纳入系统评价的方法学质量，Grade系统评价结局指标的证据质量，提取原始研究用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果共纳入7个系统评价/Meta分析，方法学质量评分>7分者仅占41.86%；对21个单个结局指标分别进行质量评价，14个(67.77%)的证据质量均为低或极低。对36个研究(3 820例)数据进行再分析，PPI在预防应激性溃疡出血、临床大出血和显性出血方面优于H2RA (P<0.001)，但是在肺炎发生率、死亡率和ICU住院天数方面，PPI和H2RA比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论PPI预防ICU的危重患者的应激性溃疡出血优于H2RA，但原始研究质量不高，仍需后续更多的高质量、结局指标设计全面的前瞻性研究。

质子泵抑制剂；H2受体阻滞剂；应激性溃疡出血；系统评价再评价

0 引言

质子泵抑制剂(Proton pump inhibitor，PPI)和H2受体阻滞剂(Histamine 2 receptor antagonists，H2RA)均为抑酸药，胃酸分泌受胃壁细胞膜上的胃泌素、乙酰胆碱、组胺3条受体通路共同调节，最后通过胃壁细胞膜上的K+-H+-ATP酶，向胃腔中泵入H+和Cl-形成胃酸。H2RA能通过抑制组胺受体通路达到抑制胃酸分泌的作用。常用的PPI为苯并咪唑替代物，能迅速穿过胃壁细胞膜，作用于K+-H+-ATP酶，是阻断胃酸分泌的最后通道[1]。有报道，维持胃内pH>4能预防SUB的发生[2]，PPI和H2RA能通过抑制胃酸分泌的不同环节来提高胃内的pH值，进而促进血小板的凝集，从而实现止血。本研究对已发表的PPI和H2RA预防应激性溃疡出血(Stress ulcer bleeding，SUB)的系统评价/Meta分析进行再评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 研究对象为ICU的危重患者，年龄>18岁。实验组为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等任何一种PPI，对照组为法莫替丁、西咪替丁等任何一种H2RA。采用下列一项或多项疗效判定指标的研究均被纳入：SUB发生率、临床大出血发生率、显性出血发生率、死亡率、肺炎发生率，次要结局指标为胃液pH值、ICU住院天数。

1.1.2 排除标准 重复发表文献；会议摘要；尚处于“protocol(计划书)”和“title(题目)”阶段的Cochrane Reviews (Cochrane系统评价)；冠以系统评价或Meta分析的综述。

1.2 检索策略 由2名研究员独立检索国内外研究。计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase、Science Citation Index(Web of Science)、中国知网中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文数据库(Wanfang Data)。检索时间均为建库至2016年5月31日。语言限定为中文和英文。以质子泵抑制剂、预防应激性溃疡、系统评价、Meta 分析、系统综述、荟萃分析、proton pump inhibitor、stress ulcer prophylaxis、systematic reviews、Meta-analysis为关键词，组内用or来连接，组间用and来连接。

例：PubMed检索策略

#1：stress ulcer；#2：acute gastric mucosal lesion；#3：stress ulcer bleeding；#4：acute gastric mucosa pathological changes；#5：cushing ulcer；#6：stress related mncosal disease；#7：stress related injury；#8：stress related gastrointestinal bleeding；#9：#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8；#10：systematic review；#11：Meta-analysis；#12：#10 or #11；#13：#9 and #12；#14：omeprazole；#15：esomeprazole；#16：lansoprazole；#17：rabeprazole；#18：pantoprazole；#19：proton pump inhibitor*/；#20：proton pump inhibitors；#21：# 14 or #15 or #16 or #17 or #18 or #19 or #20；#22：#13 and # 21。

1.3 文献筛选与资料提取 根据纳入与排除标准，由2位研究者(药师)背对背独立进行文献筛选，交叉核对后背对背用事先设计的表格提取信息，提取内容包括纳入研究的基本信息(作者，发表年份，样本量)、干预措施、结局指标、质量评价方法。若原文献数据不足，通过电子邮件或电话联系原文献作者。文献筛选或资料提取过程中如果遇到分歧，由第3名研究者(主任药师)判定。

1.4 质量评价 AMSTAR量表用来评价所纳入系统评价的方法学质量，AMSTAR 量表的每个条目评价结果可以分为 “是”、“否”、“不清楚”或“未提及” 3种，并给予计分，如“是”为 1 分，“否”或“不清楚”为 0 分，共 11 分[3]。网页版Grade系统用来评价所纳入系统评价结局指标的证据质量(https://gradepro.org/)，Grade系统将证据质量分为4级：高、中、低和极低[4]。以下5个因素可分别导致证据升级或降低，其中研究设计和实施的局限性、估计值不精确(宽可信区间)、研究结果不一致、间接证据或发表偏倚都可能导致证据质量降级[5]。

2名研究者分别进行评价，完成后交叉核对，如遇分歧，由第3位研究者协助判断。3位研究者确保已接受过AMSTAR量表和Grade系统理论知识及在线软件应用的培训，尽量保证评价的权威性。

1.5 统计学分析 提取纳入系统评价或Meta分析中的原始研究，用RevMan 5.3软件进行Meta分析。分类变量使用比值比(OR)或相对危险度(RR)，计量资料用均数差(MD)或标准均数差(SMD)为效应分析统计量。若各研究结果间有统计学同质性(P>0.1，I2<50%)，用固定效应模型进行Meta分析。若各研究结果间有统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，首先分析其异质性来源，并用亚组分析进行处理;若各研究结果间的异质性并非临床异质性，则用随机效应模型进行Meta分析。如各组间异质性具体，则用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究一般资料 共纳入7项研究[6-12]，均为期刊论文。3项用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具，2项用Jadad量表，1项用COOK等发明的评估量表，1项未提及方法学质量评价工具。系统评价/Meta分析的一般资料见表1，检索流程图见图1。

2.2 方法学质量评价 AMSTAR是用于衡量系统评价/Meta分析的方法学质量的一种量表，由11个条目组成，见表2。认为“是”则得1分，认为“否”或“不清楚”得0分。

本研究纳入的7项研究方法学质量评价平均为7.14分，评分>7分者仅占41.86%。4个条目的得分率最高，即研究筛选和资料提取是否由2人独立完成(100.00%)、所得结论是否合理考虑到纳入研究的内在真实性(100.00%)、是否提供纳入排除的研究列表(100.00%)、结果合并的方法是否合理(100.00%)，说明系统评价制作者重点关注以上项目。3个条目的得分率较高，即是否提供纳入研究的基本特征(85.71%)、检索策略是否全面(71.42%)、是否评价了发表偏倚的可能性(71.42%)，说明系统评价制作者比较关注以上项目，但也有部分研究检索数据库不够全面，系统评价的三大必检英文数据库为Cochrane Library、Medline、Embase，但是纳入的中文文献只检索Medline数据库，文献来源不全面；2篇文献并未评价是否有发表偏倚，可能造成系统评价的结果不够真实。3个条目未被制作者重视，即所得结论是否合理考虑到纳入研究内在真实性方面(42.86%)、纳入标准是否包括出版物形式(如灰色文献)(28.57%)和是否说明相关利益冲突(28.57%)。由于并非所有的结论均考虑到证据的等级，研究结果的可信度值得商榷；未纳入灰色文献可能会导致系统评价的发表偏倚；未明确报告相关利益冲突可能会影响系统使用者对系统评价的透明性的质疑。

图1 文献筛选流程及结果图

表1 7个系统评价的一般资料

注：①临床大出血，②显性出血，③肺炎，④死亡率，⑤ICU住院时间，⑥难辨梭菌感染，⑦SUB。a：从病例选择、病理特征、随机方法、结局指标的定义5个方面打分，满分10分；b：Chchrane文献质量评价工具

1个条目被制作者忽略，即是否提供了前期设计方案(0%)，在研究设计方面，纳入的系统评价均未提前注册，可能会影响系统评价的严谨性，而当前国际上较为规范的Cochrane 系统评价均要求作者提供计划书，以便于指导后续研究的开展。具体AMSTAR评分见表2、表3。

表2 7个系统评价的AMSTAR评价汇总表

2.3 纳入研究的Grade证据质量分级 用 Grade工具对纳入的21个单个结局指标分别进行质量评价发现，67.77%(14个)的证据质量均为低或极低。降级最多的因素是RCT研究的方法学设计方面存在较大偏倚，主要体现在对随机、盲法及分配隐藏的实施不充分或者不合理；此外，结果的不准确性、不一致性和是否验证发表偏倚对判断Grade分级也存在一些影响。

表3 7个系统评价的AMSTAR具体评分量表

2.4 资料分析结果

2.4.1 SUB的总有效率 36个RCT[20-23,25-32](3 820例)均提到SUB。Meta分析显示，各研究间无异质性，为保证结果严谨，故采用随机效应模型分析。PPI组SUB的发生率为5.4%，H2RA组SUB的发生率为24.9%，两组间的发生率有统计学意义[RR 0.35，95%CI(0.27～0.45)；P<0.000 01]，漏斗图提示存在发表偏倚。见图2。

图2 SUB发生率的Meta分析森林图

2.4.2 临床大出血的发生率 纳入15个RCT，共1 882例。Meta分析显示，各研究间无异质性，为保证结果严谨，故采用随机效应模型分析。PPI组SUB的发生率为1.13%，H2RA组SUB的发生率为5.36%，两组间的发生率有统计学意义[RR 0.39，95%CI(0.21～0.71)；P=0.002]，漏斗图提示无发表偏倚。见图3。

2.4.3 显性出血的发生率 纳入15个RCT，共1 770例。Meta分析显示，各研究间异质性很小(I2=5%)，为保证结果严谨，故采用随机效应模型分析。PPI组SUB的发生率为3.71%，H2RA组SUB的发生率为15.34%，两组间的发生率有统计学意义[RR 0.40，95%CI(0.27～0.61)；P<0.000 01]，漏斗图提示无发表偏倚。见图4。

2.4.4 肺炎发生率 纳入14个RCT，共1 683例患者。Meta分析显示，各研究间无异质性，为保证结果严谨性，故采用随机效应模型分析。PPI组肺炎发生率为13.24%，H2RA组肺炎发生率为12.86%，两组间没有统计学意义[RR 1.11，95%CI(0.86～1.44)；P=0.41]，漏斗图提示无发表偏倚。见图5。2.4.5 死亡率 纳入9个RCT，共1 335例患者。Meta分析显示，各研究间无异质性，为保证结果严谨性，故采用随机效应模型分析。PPI组死亡率为15.95%，H2RA组死亡率为18.74%，两组间的发生率没有统计学意义[RR 1.01，95%CI(0.82～1.23)；P=0.94]，漏斗图提示无发表偏倚。见图6。

2.4.6 ICU住院天数 纳入5个RCT，共555例。Meta分析显示，各研究间异质性为38%，为保证结果严谨性，故采用随机效应模型分析。两组间的发生率没有统计学意义[MD-0.53，95%CI(-2.17～1.12)；P=0.53]，漏斗图提示无发表偏倚。见图7。

2.5 发表偏倚分析 用漏斗图对纳入研究进行不同结局指标发表偏倚的评估，以基于SUB发生率的漏斗图为例，各研究在漏斗两侧分布不对称，右下方存在文献缺失，提示存在发表偏倚的可能性较大。见图8。

图3 两组患者临床大出血发生率的Meta分析森林图

图4 显性出血发生率的Meta分析森林图

图5 两组患者肺炎发生率的Meta分析森林图

图6 两组患者死亡率的Meta分析森林图

图7 两组患者ICU住院天数的Meta分析森林图

图8 SUB发生率的倒漏斗图

3 讨论

本研究结果显示，PPI在预防应激性溃疡出血、临床大出血和显性出血方面优于H2RA，但是在肺炎发生率、死亡率和ICU住院天数方面与H2RA无显著差异。系统评价的整体方法学质量尚可，但证据质量等级整体偏低，故应谨慎看待结果。

本研究纳入的7个系统评价中，4个国外的系统评价终点指标较全面，包括临床大出血、显性出血、肺炎、死亡率、ICU住院时间、难辨梭菌感染等多个涉及有效性、安全性方面的终点指标，但我国的系统评价整体上终点指标比较单一。近年来，多项研究报道，长期应用抑酸药可能增加肺炎、难辨梭菌感染、骨折等疾病的发生风险[13-15]，但国内的系统评价尤其缺少肺炎、难辨梭菌感染在安全性方面的终点指标，故无法全面评价抑酸药的临床应用效果。

2010年一项Meta分析指出，只有未使用肠内营养的亚组中H2RA可预防应激性溃疡出血；而使用肠内营养时，预防用药并不会降低出血风险。结果说明了肠内营养是预防SUB的保护因素[16]。但本研究纳入的系统评价均未讨论肠内营养，故无法排除假如有临床试验应用肠内营养可能导致的结果偏差，有待之后的临床研究能具体报道是否应用肠内营养及具体天数，以便通过亚组分析降低临床异质性。

7个系统评价中选用固定效应模型和随机效应模型比例相当。因满足固定效应模型Meta分析的条件时，采用随机效应模型报道其结果，可使分析结论更为谨慎、委婉和可靠。故之后的系统评价中推荐选用随机效应模型分析。

本研究将语言限定为中文和英文，可能无法将所有的系统评价检索完全，导致结果的偏倚。

对原始研究进行分析时发现，在方法学方面，7个系统评价纳入的RCT方法学质量普遍不高，主要体现在对随机、盲法及分配隐藏的实施不充分或者不合理，不能有效避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见，需要更多具有良好试验设计的多中心、大样本、随机RCT和经济学研究。

[1] MacLaren R,Reynolds PM,Allen RR.Histamine-2 receptor antagonists vs proton pump inhibitors on gastrointestinal tract hemorrhage and infectious complications in the intensive care unit[J].JAMA Intern Med,2014,174(4):564-574.

[2] Priebe HJ.Antacid versus cimitidine in preventing acute gastrointestinal bleeding[J].N Engl J Med,1980,302(8):426-427.

[3] Shea BJ,Grimshaw JM,Wells GA,et al.Development of AMSTAR:a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews[J].BMC Med Res Methodol,2007,7:10.

[4] GRADE Working Group.Grading quality of evidence and strength of recommendations[J].BMJ,2004,328(7454):1490.

[5] 曾宪涛,冷卫东,李胜,等.如何正确理解及使用GRADE系统[J].中国循证医学杂志,2011,11(9):985-990.

[6] Pongprasobchai S,Kridkratoke S,Nopmaneejumruslers C.Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in critically-ill patients:a meta-analysis[J].J Med Assoc Thai,2009,92(5):632-637.

[7] Lin PC,Chang CH,Hsu PI,et al.The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients:a meta-analysis[J].Crit Care Med,2010,38(4):1197-1205.

[8] 周俊峰,万献尧,黄伟,等.H2受体拮抗剂与质子泵抑制剂预防重症监护病房患者应激性溃疡出血和肺炎发生率的荟萃分析[J].中国危重病急救医学,2010,22(4):221-225.

[9] Barkun AN,Bardou M,Pham CQ,et al.Proton pump inhibitors vs.histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients:a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(4):507-520,quiz 521.

[10]Alhazzani W,Alshahrani M,Moayyedi P,et al.Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients:review of the evidence[J].Pol Arch Med Wewn,2012,122(3):107-114.

[11]杨璐,孙路路.奥美拉唑与西咪替丁预防应激性溃疡出血的Meta分析[J].中国药师,2015,18(11):1925-1927,1977.

[12]Alshamsi F,Belley-Cote E,Cook D,et al.Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients:a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].Crit Care,2016,20(1):120.

[13]Barletta JF,El-Ibiary SY,Davis LE,et al.Proton pump inhibitors and the risk for hospital-acquired clostridium diffiile infection[J].Mayo Clinroc,2013,88(10):1085-1090.

[14]Barletta JF,Sclar DA.Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients[J].Crit Care,2014,18(6):714.

[15]Messori A,Trippoli S,Vaiani M,et al.Bleeding and pneumonia in intensive care patients given ranitidine and sucralfate for prevention of stress ulcer:meta-analysis of randomised controlled trials[J].BMJ,2000,321(7269):1103-1106.

[16]Hurt RT,Frazier TH,McClave SA,et al.Stress prophylaxis in intensive care unit patients and the role of enteral nutrition[J].JPEN,2012,36(6):721-731.

Protonpumpinhibitorsversushistamine2receptorantagonistsforstressulcerprophylaxis：anoverviewofsystematicreviews

XING Xiao-xuan,LIANG Hua-yu,CHU Yan-qi,YAN Su-ying*

(Department of Pharmacy,Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing 100053,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of proton pump inhibitors (PPI) versus histamine 2 receptor antagonists (H2RA) for stress ulcer prophylaxis by overview of systematic reviews.MethodsThe Cochrane library,PubMed,EMbase,Web of Science,CNKI,VIP,CBM and Wanfang data were searched from the inception to May 2016.According to the inclusion and exclusion criteria,articles for systematic reviews and Meta-analysis were selected.The methodology quality of the systematic reviews and Meta-analysis was evaluated by the AMSTAR scale,and the quality of outcome was evaluated by Grade system.The original trial were extracted to undertake Meta-analysis by RevMan 5.3.ResultsA total of 7 articles were included,and the scores of AMSTAR scale in 41.86% of articles were above 7.A total of 21 outcomes were included,and the results grading showed that 14 outcomes (67.77%) were graded as low or very low quality.The results of 36 trials involving 3 820 cases showed that PPI was more effective than H2RA in reducing the risk of stress ulcer bleeding,overt bleeding and clinical important bleeding (P<0.001);however,there was no significant difference in the incidence of pneumonia,mortality and length of ICU stay(P>0.05).ConclusionPPI is more effective in preventing stress ulcer bleeding than H2RA.Because of the poor quality of the original studies,high quality randomized controlled trials are required to provide reliable evidences.

Proton pump inhibitor;Histamine 2 receptor antagonists;Stress ulcer bleeding;Overview of systematic reviews

2016-10-07

首都医科大学宣武医院药剂科，北京 100053

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709012