氯氮平的基因遗传多态性研究进展

王丽萍，郭咸希，何 文，宋金春

·综述·

氯氮平的基因遗传多态性研究进展

王丽萍，郭咸希，何 文，宋金春

氯氮平是非典型抗精神分裂的代表药物，在治疗精神分裂疾病中起到重要作用，临床实践发现，不同个体对氯氮平的反应有较大差异，研究表明，遗传因素是导致氯氮平疗效产生个体差异的重要原因之一。本文就氯氮平的基因遗传多态性研究进展进行综述。

抗精神分裂药物；氯氮平；基因遗传多态性

0 引言

中枢神经系统紊乱是发达国家的第三大健康问题，世界范围内精神分裂症的患病率为1%[1-3]。对精神分裂症的治疗方案通常是给予各种类型、不同剂量的抗精神病药物，但是在临床实践中经常遇到药物疗效个体差异大的难题。基因遗传多态性作为遗传学、基因组学等学科的交叉研究热点，为寻找抗精神病药物疗效个体差异的原因提供了新的方向，有利于增加患者的依从性，提高抗精神病药物疗效，降低不良反应，对治疗精神病药物的选择和剂量调整具有积极的作用，现以治疗精神病常用药物-氯氮平为例进行阐述。

1 氯氮平的化学结构、药物代谢动力学

氯氮平是1958年由瑞士合成的一种新型三环类化合物，结构式为C18H19ClN4，通常用于治疗精神分裂症，尤其用于难治性或不能耐受其他传统抗精神药物不良反应的精神分裂患者[3-4]。在我国，31.7%的精神分裂患者使用氯氮平控制病情，是常用的抗精神病药物[4]。氯氮平在体内生物转化程度高，94%的氯氮平在肝中被代谢[5]。

CYP1A2、CYP3A4酶将氯氮平分别转化为去甲氯氮平和N-氧化氯氮平[3,6]，再进一步发生结合反应，生成氯氮平及其代谢物葡糖苷酸结合物。人类服用氯氮平后，在尿液和胆汁中发现的原形氯氮平和去甲氯氮平分别占全部代谢产物的6%、3%，二者的葡糖苷酸结合物则占33%～38%[7]。

去甲氯氮平是活性代谢产物，半衰期长(11～105 h)，个体差异大，能够影响生物转化活性的因素均可影响去甲氯氮平的产生，如食物、年龄、疾病、CYP酶的活性等。遗传药理学可提高氯氮平的安全性和患者的依从性。氯氮平可与血清素受体、多巴胺受体、组胺受体、肾上腺素受体、毒蕈碱受体结合，这也是它与其他非典型抗精神病药物药效差异的原因[8]。

2 与氯氮平药动学、药效学相关的基因多态性

氯氮平作为非典型抗精神病药的代表药物，对难治性或不能耐受传统抗精神药物患者的无效率高达40%～70%[9]；氯氮平的治疗窗狭窄，仅为350～600 ng/mL，当血药浓度超过800～1 000 ng/mL时，有发生嗜中性白细胞减少症、心脏毒性、体重增加、抽搐等不良反应的风险，不仅影响患者的依从性，严重的将危及生命[10-11]。这种个体间的差异有诸多影响因素，包括年龄、性别、种族、肝肾功能、饮食、酗酒、合并用药以及疾病的严重程度等，也可从遗传角度寻找答案。

2.1 与药代动力学相关的基因多态性

2.1.1 转运体 P-gp蛋白是转运外源性物质的膜蛋白，由位于染色体7q21.1上的基因ABCB1编码，在人体中分布广泛。当P-gp表达在血脑屏障中毛细血管内皮细胞的腔表面时，P-gp可将氯氮平由脑转运到血浆中，从而影响氯氮平的分布[12]。很多基因突变对P-gp的转运功能产生影响，常见的是2677G>T、3435C>T点突变。Consoli等[13]研究表明，3435CC和2677GG基因型患者的氯氮平血药浓度比相应的杂合子或TT型基因型患者低；3435CC基因型患者服用(245±142)mg/d才可与CT或TT型患者服用(140±90)mg/d氯氮平达到相同的血药浓度；Jaquenoud等[14]验证了3435TT基因型患者的氯氮平血药浓度是非携带者的1.6倍，提示我们可采用测定患者的基因型指导氯氮平给药剂量，携带有3435CT或TT基因型患者服用氯氮平时适当减量即可达到治疗的目的。另外，rs 7787082 (c.2685+3559 C>A)和rs 10248420 (c.2481+788 T>C)点突变与氯氮平疗效相关。Lee等[15]研究发现，rs 7787082G等位基因和rs 10248420A等位基因的频率在氯氮平无效组中显著增高，OR值分别为4.87和4.10，提示携带有上述等位基因的患者不建议使用氯氮平治疗精神分裂症。

2.1.2 代谢酶 氯氮平剂量本身与血药浓度不存在相关性，这与药物代谢酶CYP有关，氯氮平的最低有效浓度为1.2 μmol，当其血药浓度大于3.0 μmol，时发生不良反应的风险大大增加[3]，这可能与代谢功能的遗传改变有关。CYP1A2是其主要的代谢酶，CYP1A2酶活性改变是氯氮平血药浓度变化的重要决定因素。CYP1A2的第6内含子区发生3534G>A点突变，使RNA剪接错误，进而使第6外显子区发生Ser388Arg的点突变和delThr389-Pro417的19个氨基酸缺失，最终生成一段缩短的无功能区，降低了CYP1A2酶活性，提高氯氮平的血药浓度[16]。位于第1内含子的-164C>A点突变构成等位基因*1F,CYP1A2*1F等位基因影响氯氮平疗效，是造成精神分裂症患者氯氮平疗效差异的重要因素。CYP1A2*1F/*1F基因型的CYP1A2酶活性是CYP1A2*1/*1或CYP1A2*1/*1F基因型的1.6～1.7倍，在吸烟者中CYP1A2*1F基因突变也使CYP1A2酶活性升高18%[17]。Eap等[18]研究表明，携带有CYP1A2*1F/*1F基因型的精神分裂患者对氯氮平耐受。Balibey等[19]证实携带有CYP1A2*1F等位基因可导致氯氮平疗效降低，吸烟患者的氯氮平疗效降低15%。Jaquenoud等[9]也证实，吸烟患者的CYP1A2活性是不吸烟患者的1.5倍，吸烟患者的氯氮平、去甲氯氮平血药浓度分别是不吸烟患者的67%和64%。提示对吸烟的精神分裂患者进行CYP1A2*1F多态性检测，有助于氯氮平疗效的预测和治疗方案的确定，不同等位基因的代谢能力不同，在临床抗精神病药物剂量上与经验给药模式有所不同，应将CYP1A的遗传代谢纳入考虑因素，建议携带有CYP1A2*1F等位基因的患者增加剂量或者选用其他药物治疗；吸烟患者增加氯氮平剂量。

2.2 与药物效应学相关的基因多态性

2.2.1 多巴胺受体 氯氮平是高亲和力多巴胺受体拮抗剂，且多巴胺系统功能紊乱是精神分裂症的病因和治疗靶点，因此，多巴胺受体基因成为影响抗精神病药物遗传药理学的候选基因。

DRD2受体：精神分裂症患者纹状体中的DRD2密度显著增高，提示DRD2与精神分裂症发病相关，DRD2R也因此成为抗精神病药物的主要作用靶点。DRD2R由染色体11q22-23的DRD2基因编码，启动子区的-141CIns/Del基因多态性与氯氮平疗效的关系是研究的热点[20-21]。Zhang等[22]的Meta分析显示，DRD2启动子区的-141CIns/Del基因多态性影响氯氮平疗效，Del携带者使用抗精神分裂药物比Ins/Ins基因型患者效果差。

多巴胺D3(DRD3)受体：氯氮平是高亲和力多巴胺D3受体拮抗剂，DRD3受体由位于染色体3q13.3的DRD3基因编码，集中分布在与认知、情感、内分泌相关的边缘系统[23]。Ser9Gly基因突变与精神分裂症、迟发性运动障碍、静坐不能、自发性运动障碍、眼球运动失调相关[24-25]。有研究表明，对氯氮平无效的患者中携带Ser/Ser基因型的频率更高[26]；Ser9Gly基因突变导致受体与多巴胺亲和力增强，携带DRD3的Ser等位基因患者采用氯氮平治疗效果差，因此，建议Ser等位基因携带者换用其他药物治疗精神分裂症[27]。

多巴胺D4(DRD4)受体：DRD4受体由位于人类染色体11p15.5的DRD4基因编码，主要分布在额叶皮质中，参与认知行为及情绪、情感反应[28]。DRD4受体基因突变影响DRD4受体的功能和表达量，目前研究较多的是DRD4基因第3外显子48 bp可重复序列多态性(DRD4 exon Ⅲ48bp VNTR)。DRD4 exon Ⅲ48bp VNTR最常见的是2-(2R)、4-(4R)、5-(5R)、7-(7R)倍重复，通过调节有环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶的磷酸化位点，改变识别、偶联G蛋白的能力，进而调节一系列细胞内效应，与受体功能密切相关，最终影响氯氮平的疗效。携带有4R等位基因患者的脑功能激活和反应时间比携带有7R等位基因患者更快[29]，Hwang等[30]研究发现，携带有4R突变的患者服用氯氮平治疗精神分裂的疗效优于DRD4受体基因野生型患者。Rietschel等[31]研究发现，携带有大于6R突变患者使用抗精神病药的疗效差，因此，建议携带有大于6R突变患者采取其他治疗方案控制病情。

2.2.2 其他影响CLZ药效学的生物靶点 5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)：5-HT2AR是大多数非典型抗精神病药的主要分子靶点，氯氮平对5-HT2AR的亲和力最高(Ki=2.5 nmol)，远高于其他神经受体，5-HT2AR在氯氮平抗精神分裂中发挥重要作用[32]。5-HT2AR是与磷脂酶相关的G-蛋白偶联受体，由染色体13q14-21编码，人体中的5-HT2AR主要分布于中枢神经系统和外周组织中，在额叶和颞叶皮质中的密度最高[33]。研究较多的是I197V、His452Tyr、102T>C等突变。Davies等[33]研究发现，在HEK-293细胞系中，含有I197V突变的5-HT2A受体对氯氮平的拮抗效能是野生型的10倍。5-HT2A的His452Tyr基因突变可使钙离子活化能力下降，携带有Tyr等位基因的患者服用氯氮平疗效降低[27]。102T>C点突变对阴性症状的控制较好，对阳性症状无明显改变；Arranz等[34]研究发现，位于编码区的102T>C点突变影响氯氮平疗效，CC基因型在氯氮平无效组中比例是氯氮平有效组的2.12倍，建议携带有CC基因型患者采用其他药物治疗精神分裂症。氯氮平对于不同症状的患者效果不同，可能由于102T>C与-1438G>A存在连锁不平衡所致[35]。

轴突蛋白(Neurexins)：轴突蛋白是一类高度多态性的细胞表面蛋白，由NRXN1-3三种非连锁基因编码，在哺乳类动物大脑的神经元分化、成熟、稳定过程中起关键的调节作用。Neurexin1由位于染色体2p16.3的基因NRXN1编码，与神经认知紊乱、神经系统发育相关[36]。NRXN1可产生多种亚型，其中由上游启动子转录生成较长的α-neurexin蛋白亚型与氯氮平的药效发挥具有相关性。rs 12467557 (c.772+12370 T>C)和rs 10490162 (c.772+6983 A>G)点突变可降低氯氮平的疗效。Jenkins等[37]发现,上述各个突变位点的AA纯合子基因型患者服用氯氮平后，其阳性症状、思考障碍和阴性症状都有明显改善，而携带有G等位基因的患者服用氯氮平无效，建议携带有上述位点的AA纯合子基因型患者服用氯氮平，而携带有突变位点的患者换药。多巴胺转运体(DAT)由位于染色体5p15.3的基因SLC6A3编码，分布于多巴胺(DA)能神经末梢，主要摄取突触间隙的DA入突触前膜[38]。研究较多的是5′-UTR的844T>C、71T>A点突变和第1内含子的A1491C位点突变。Xu等[39]研究发现，这3个多态性位点的单倍型与氯氮平疗效相关，TTA单倍型在氯氮平有效组中比例更高(χ2=6.919,P=0.008 5,OR=2.177,95%CI=1.187～3.675)，而CAC单倍型在氯氮平无效组中比例更高(χ2=6.789,P=0.009 2,OR=0.432,95%CI0.221～0.836)，提示携带有TTA单倍型患者使用氯氮平疗效好，而不建议CAC单倍体携带者服用氯氮平控制病情。

G-蛋白：G-蛋白偶联信号系统可对多巴胺和血清素系统发挥重要的传导作用。G-蛋白由α、β、γ亚基组成，其中β3亚基由位于染色体12p13的GNB3基因编码。GNB3的825C>T点突变与氯氮平的疗效具有相关性。Muller等[40]研究发现，携带有CC纯合子基因型患者服用氯氮平后，精神分裂症状能够得到更好的改善；Kohlrausch等[41]研究发现，TT纯合子基因型在氯氮平无效组比例更高(χ2=7.708,P=0.021)，且发生惊厥风险也更大(χ2=7.279,P=0.007)。提示携带CC基因型患者服用氯氮平可达到治疗目的，而TT基因型患者应换其他抗精神病药物进行治疗。

3 与氯氮平不良反应相关的基因多态性

由于氯氮平具有治疗精神分裂效果好，锥体外系反应和血清泌乳素升高等不良反应发生率低的特点，在临床具有独特的优势，是非典型抗精神病药的代表药物。由于精神分裂患者需长期甚至终身服药，故可能出现一些不良反应，包括粒性白细胞缺乏症(CIA)、高泌乳素血症、糖尿病、肥胖等[42]。不良反应不仅影响患者对氯氮平的依从性，也可能危及患者生命，目前，氯氮平的不良反应已成为临床和科学研究工作者关注的焦点，包括对精神分裂症患者进行基因多态性检测，发现其携带的发生不良风险率高的基因突变位点，从而对治疗方案进行调整，制定针对患者个体的治疗方案，达到提高患者的耐受性、依从性的目的。现将与氯氮平不良反应相关的基因多态性归纳如下，见表1。

表1 基因多态性与氯氮平诱导的不良反应

13%～85%的患者在服用氯氮平后体重增加，有的患者在服用氯氮平1年后甚至增加50 kg[2]。很多环境因素、生理因素导致体重增加，如不健康饮食、吸烟、疏于运动等。研究证实，遗传因素对抗精神病药所致的体重增加贡献率达60%～80%[49]。Wang等[50]认为，GNB3的825C>T点突变与体重增加相关，TT基因型携带者体重增加程度比TC或CC基因型携带者高。Tsai等[51]则认为，825C>T多态性与体重增加无关。此外，研究者对TNF-α、DRD2、PRKAR2B、TBC1D1、ADRA1A、ADRA2A、ADRB3、GABRA2、COMT、GNB3、SNAP-25、MC4R、DBNF、NPY5R、PMCH、CNR1、PPARγ2、MTHFR、CYP2D6、ABCB1、INSIG2、INSIG1、LPR基因进行了遗传学分析，发现服用氯氮平导致的体重增加与基因多态性尚无确定的结论，同一突变有时出现相反的结论，这可能与性别、种族、实验样本量、实验持续时间等因素有关[52-59]。

4 小结与展望

氯氮平在临床中广泛应用于难治性或其他传统药物不能耐受的精神分裂，疗效良好，但在治疗过程中可能出现疗效不可预知性及存在个体差异。研究者对于基因遗传多态性的研究致力于改变临床药物传统的经验给药模式，强调药物反应性的个体差异，帮助有不同药物相关基因型的患者选择最合适的药物、剂量和给药方式，指导患者合理用药，以得到最佳的疗效和最低的不良反应发生率。随着个体化医学在临床中的不断推广和应用，以及遗传药理学的不断发展和完善，期待精神分裂患者的氯氮平给药剂量进入“一人一量”的精准医学时代。

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Anupdateongeneticpolymorphismofclozapine

WANG Li-ping,GUO Xian-xi,HE Wen,SONG Jin-chun

(Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Clozapine is an atypical antipsychotic drug which plays an important role in schizophrenia.However,it was found out that different patients had different responses after taking clozapine in clinical practice.Genetic factor may be one of the explanations of this phenomenon.Now,we try to discuss the advances of genetic polymorphism of clozapine.

Antipsychotic drug;Clopazine;Genetic polymorphism

2016-12-07

武汉大学人民医院药学部，武汉 430060

10.14053/j.cnki.ppcr.201709027