标准剂量和双倍剂量质子泵抑制剂对中到重度反流性食管炎内镜治愈率的网状Meta分析

魏玉娜，杜 秋，曾 明

标准剂量和双倍剂量质子泵抑制剂对中到重度反流性食管炎内镜治愈率的网状Meta分析

魏玉娜1，杜 秋1，曾 明2*

目的系统评价标准剂量和高剂量质子泵抑制剂对中到重度反流性食管炎的有效性，为临床合理用药提供科学依据。方法计算机检索PubMed、Embase、CENTRAL、CBM、CNKI、WanFang Data，收集标准剂量和双倍剂量PPI治疗中到重度反流性食管炎随机对照试验(RCT)，检索时限从建库至2016年6月14日，同时追溯纳入研究的参考文献。由两名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选、资料提取、质量评价并交叉核对后，采用RevMan 5.3和Stata 14.0软件以内镜治愈率为结局指标进行统计分析。结果最终纳入20篇文献，21个RCT，共8 277例患者，涉及7种不同治疗方法，治疗周期均为8周。网状Meta分析共产生11个直接比较和10个间接比较，其中4个比较有统计学意义。埃索美拉唑40 mg比兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg显示出更好的治疗效果[OR=1.65，95%CI(1.22，2.24)；OR=1.71，95%CI(1.16，2.52)；OR=1.87，95%CI(1.37，2.55)]。疗效排序为：埃索美拉唑40 mg、右兰索拉唑60 mg、泮托拉唑80 mg、奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg。结论标准剂量质子泵抑制剂中，埃索美拉唑优于兰索拉唑、泮托拉唑和奥美拉唑。基于现有研究的局限性，埃索美拉唑40 mg与右兰索拉唑60 mg和其他双倍剂量质子泵抑制剂的效果比较需要进一步研究。

质子泵抑制剂；反流性食管炎；网状Meta分析；随机对照试验

0 引言

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERE)包括反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)、非糜烂性反流病(Non-erosive esophageal reflux disease，NERD)和巴雷特食管(Barrett′s esophagus，BE)3种类型。其中反流性食管炎是由食管下括约肌功能失调，胃和(或)十二指肠内容物反流入食管，引起的食管黏膜炎症、糜烂、溃疡等病变。

近年来反流性食管炎发病率在世界范围内呈上升趋势，国外报道反流性食管炎发病率约为9%[1]，自20世纪末到2008年数项统计结果显示，我国反流性食管炎发病率为4%～5%，呈现出逐年升高的趋势，且随年龄上升而增加[2-4]。其中重度反流性食管炎患者病情易迁延、治疗效果差，容易发展为Barrett食管及食管癌、贲门腺癌，严重影响患者生活质量。

抑酸疗法是目前临床治疗反流性食管炎的主要方法，在食管炎愈合率、愈合速度和反流症状的缓解率方面，PPI均优于H2受体拮抗剂，是治疗GERD的首选药物，但PPI的滥用在临床上也非常严重。AGC胃食管反流病诊断和治疗指南指出，PPI治疗8周可缓解症状和愈合糜烂性食管炎，不同PPI治疗效果之间没有显著差异[5]。而已有的一项Meta分析表明，反流性食管炎越严重越难以被治愈[6]。一项比较标准剂量的埃索美拉唑和奥美拉唑治疗经内镜证实的食管炎的随机对照试验结果表明，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑对中到重度患者的治愈率更高，但是对轻度患者没有明显区别[7]。如何合理有效地选用PPI，是临床医生面临的难题。

由于PPI对食管炎的治愈率与病理分级有关，不同的PPI之间可能对特定级别的食管炎显现出较大的治疗差异，所以，研究不同等级的食管炎及其治疗方法有利于胃食管反流病的精细化管理和寻找最佳治疗方案。目前已有大量随机对照试验证实了PPI对包括反流性食管炎的酸相关性疾病的治疗效果，但对于比较严重的反流性食管炎，尚缺乏足够的研究，2014年中国胃食管反流病专家共识意见指出，对重度食管炎(LA-C、LA-D)患者，PPI剂量通常需要加倍，结合目前的研究结果，共识意见还指出，为了达到更理想的症状控制和食管炎愈合状态，PPI治疗的疗程至少应为8周[8]。本文采用网状Meta分析的方法，比较国内外现有的PPI标准剂量和双倍剂量对中到重度反流性食管炎8周内镜治愈效果，以期为临床合理使用PPI提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 已公开发表的比较标准剂量和双倍剂量质子泵抑制剂治疗中到重度反流性食管炎的随机对照试验(RCT)。语种：中文、英文。

1.1.2 研究对象 经内镜确诊为中到重度[9-10](洛杉矶分类C、D级，Savary-Miller分类Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；Hetzel-Dent分类3、4级及其他标准同等级别)反流性食管炎患者，年龄≥18岁，性别不限。

1.1.3 干预措施 治疗组为标准剂量或双倍剂量的PPI。现有质子泵抑制剂标准剂量[11]分别为：埃索美拉唑(ESO 40 mg)、兰索拉唑(LAN 30 mg)、泮托拉唑(PAN 40 mg)、雷贝拉唑(RAB 20 mg)、奥美拉唑(OME 20 mg)、右兰索拉唑(DEXLAN 60 mg)。为表述方便文中图表均采用缩写形式。

1.1.4 结局指标 8周内镜治愈(黏膜无糜烂及破损)率。

1.1.5 排除标准 ①反流性食管炎未分等级或提取不到重度反流性食管炎治疗结果的研究；②无明确诊断和疗效评价标准的研究；③患者为胃食管反流病(内镜未确诊为反流性食管炎)、非糜烂性食管炎(NERD)、消化性溃疡、食管狭窄、巴雷特食管的研究；④PPI维持治疗、联合用药或剂量不符合的研究；⑤治疗周期小于4周或治疗周期大于8周但是无法获取8周治疗结局的研究；⑥结局指标不符的研究；⑦数据有误、数据不完整、无法获得全文且摘要无详细数据的文献；⑧重复发表的文献。

1.2 检索策略 由2名评价员独立检索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)和万方数据库(WanFang Data)，检索时限从建库至2016年6月14日。同时，追溯纳入文献的参考文献。中文检索词包括质子泵抑制剂、反流性食管炎、兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等；英文检索词包括“proton pump inhibitor”、“reflux esophagitis”、“erosive esophagitis”等。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 文献筛选及资料提取 由2名评价员独立筛选文献和提取资料，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或由第三方协助裁定。提取内容包括：第一作者、题目、发表时间、试验开展地区、诊断标准、病情分级、样本量、干预措施、结局指标、研究结果、研究设计等方法学质量评价等关键要素。

1.4 方法学质量评价 由2名评价员对纳入的研究按照Cochrane系统评价员手册5.1.0版偏倚风险评估标准[12]独立进行质量评价，评价条目包括：随机方法(选择偏倚)、分配隐藏(选择偏倚)、盲法(实施偏倚)、结局数据完整性(随访偏倚)，如有分歧则讨论解决，必要时与第三方协商决定。对于中到重度反流性食管炎8周治愈率均采用意向性分析(Intention-to-treat，ITT)数据，如无ITT数据，则假设所有未报告的患者均未治愈。

1.5 统计分析 直接比较采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3进行分析，计数资料采用比值比(OR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型，检验水准为α=0.05。

用Stata软件绘制各治疗措施比较的证据网络图，结点表示相互比较的干预措施，边表示直接比较的两个干预措施，边的宽度表示研究数目的多少，结点的大小代表干预措施包含的样本量；绘制贡献度图，计算所有配对比较的平均效应量和对整个网络的贡献度；绘制校正比较漏斗图，评价纳入研究中是否存在小样本效应；以不一致因子(Inconsistency factor，IF)及其95%CI评价各闭合环的一致性，95%CI包含0可视为一致性较好，否则认为该闭合环存在明显不一致性；网状Meta分析选择多元回归模型[13]，拟合不一致性模型(Higgins模型)，若不一致性检验P>0.05，说明没有证据表明网络存在不一致性，则选用一致性模型分析结果；绘制累积排序概率图，以累积排序曲线下面积(Surface under the cumulative ranking curves，SUCRA)预测各治疗措施疗效排序。

2 结果

2.1 文献检索结果 数据库初检出6 850篇相关文献，手检出1篇相关文献，经逐层筛选最终纳入20篇文献，包括19篇英文全文，1篇中文全文，共8 277例患者。文献筛选流程及结果见图2。纳入研究的一般情况及基线特征见表1。

图2 文献筛选流程图

2.2 方法学质量评价 所纳入的20篇文献均提及随机，10个研究[7,18-19,21-22,24-25,27-28,32]描述了“随机数字表”、“计算机随机”和其他随机方法，8个研究[7,16,18-19,22,25,28,32]实施分配隐藏，17个研究提及盲法，其中1个为单盲[15]，1个为三盲[16]，其余均为双盲[7,18-30,32]，所有研究均对失访或撤出病例人数或原因进行了描述。

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 证据网络 纳入21个研究涉及7种治疗措施，共形成21个双臂试验，产生11个直接比较和10个间接比较。7种治疗措施8周内镜治愈率证据网络见图3。

图3 8周有效性直接比较证据网络图

研究名称治疗时间样本量反流性食管炎分级标准反流性食管炎严重程度干预措施曹艳菊-2007[14]8周38Savary-MillerⅡ、Ⅲ级ESO40;LAN30Vcev-2006[15]8周29洛杉矶分类C级ESO40;PAN40Sontag-1992[16]8周102Hetzel-Dentscale3、4级OME20;OME40Sharma-2009[17]8周399洛杉矶分类C、D级DEXLAN60;LAN30Sharma-2009[17]8周393洛杉矶分类C、D级DEXLAN60;LAN30Schmitt-2006[7]8周358洛杉矶分类C、D级ESO40;OME20Richter-2001[18]8周637洛杉矶分类C、D级ESO40;OME20Rensburg-1996[19]8周192Savary-MillerⅡ、Ⅲ级PAN40;PAN80Mulder-1996[20]8周205Savary-MillerⅡ、Ⅲ、Ⅳa级LAN30;OME40Mossner-1995[21]8周286Savary-MillerⅡ、Ⅲ级PAN40;OME20Mee-1996[22]8周344Savary-MillerⅡ、Ⅲ、Ⅳ级LAN30;OME20Labenz-2005[23]8周769洛杉矶分类C、D级ESO40;PAN40Körner-2003[24]8周669Savary-MillerⅡ、Ⅲ级PAN40;OME40Kahrilas-2000[25]8周348洛杉矶分类C、D级ESO40;OME20Howden-2002[26]8周110其他分类3、4级LAN30;ESO40Hetzel-1988[27]8周103Hetzel-Dentscale3、4级OME20;OME40Fennerty-2005[28]8周999洛杉矶分类C、D级ESO40;LAN30Dupas-2001[29]8周461Savary-MillerⅡ、Ⅲ级PAN40;LAN30Corinaldesi-1995[30]8周241Savary-MillerⅡ、Ⅲ级PAN40;OME20Castell-1996[31]8周308其他分类3、4级LAN30;OME20Castell-2002[32]8周1286洛杉矶分类C、D级ESO40;LAN30

2.3.2 研究贡献度 各直接比较在网络的贡献度(见图4)介于2.1～13.4，提示贡献度一致，即各直接比较的平均效应量和对整个网状Meta分析结果影响程度差异较小。

图4 各直接比较在整个网络中的贡献度

2.3.3 一致性检测 7种治疗措施共形成7个三角形闭合环。一致性检测(见图5)显示不一致因子IF介于0.30～1.05，95%CI均包含0，提示各闭环一致性良好。

图5 各干预措施形成闭合环的不一致性检测

2.3.4 小样本效应检测 对纳入的21项研究涉及的7种干预措施制作校正比较漏斗图(见图6)，结果发现零位线左侧可能缺少小样本研究，提示可能存在小样本研究效应。

图6 校正比较漏斗图

2.3.5 各治疗措施疗效比较结果 基于频率学方法，采用多元Meta回归分析，拟合不一致性模型，P=0.609 3>0.05，提示没有证据表明网络模型存在不一致性，故选用一致性模型。对8周内镜治愈率进行网状Meta分析，涉及5个药物7个干预措施，产生21个两两比较(11个直接比较，10个间接比较)，4个比较有统计学意义。各干预措施累积排序概率排序见图7，排序汇总结果见表2，埃索美拉唑40 mg的SUCRA值最大(0.870)，其次为右兰索拉唑60 mg(0.842)，奥美拉唑20 mg SUCRA值最小(0.210)，根据SUCRA值对干预措施优劣进行排序，结果为：埃索美拉唑40 mg、右兰索拉唑60 mg、泮托拉唑80 mg、奥美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg。直接比较和网状Meta分析汇总结果见表3。

图7 干预措施累积排序概率图

干预措施8周SUCRAPrBest(%)MeanRankDEXLAN600.84246.51.9ESO400.87037.31.8PAN800.47915.64.1LAN300.3770.04.7OME400.3830.64.7PAN400.3380.05.0OME200.2100.05.7

3 讨论

本研究采用网状Meta分析方法，比较奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、右兰索拉唑5种质子泵抑制剂的7个剂量对中到重度反流性食管炎的治疗效果。结果显示，埃索美拉唑40 mg 8周治愈率优于兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg，与奥美拉唑40 mg相比，埃索美拉唑也显示出潜在的优势OR=1.68，95%CI(0.99，2.85)，与之前的研究结果一致[33]。4周内镜治愈效果排序：埃索美拉唑40 mg、兰索拉唑30 mg、奥美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg、泮托拉唑80 mg。埃索美拉唑40 mg与兰索拉唑30 mg、奥美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg差异均有统计学意义[OR=1.52，95%CI(1.32，1.76)；OR=1.69，95%CI(1.22，2.34)；OR=1.78，95%CI(1.45，2.20)；OR=1.81，95%CI(1.53，2.16)]，与8周内镜治愈率表现出相似趋势，埃索美拉唑40 mg均为最佳治疗措施。

表3 直接比较和网状Meta比较结果汇总

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，其口服后肝脏代谢率较低，血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高；口服后约1～2 h即达血药浓度高峰，与血浆蛋白结合率为97%，对质子泵的作用和抑制胃酸分泌的作用增强。对健康志愿者的研究表明，口服埃索美拉唑40 mg比兰索拉唑30 mg、雷贝拉唑20 mg有更好的抑酸作用[34]。

本研究计划包含雷贝拉唑，检索的干预措施符合纳入标准的研究中，3篇[35-37]比较雷贝拉唑20 mg与奥美拉唑20 mg，1篇[38]比较雷贝拉唑20 mg与雷贝拉唑40 mg。4篇研究中，1篇[35]提取不到ITT分析数据，另外3篇没有分级治愈数据，故未纳入。另外1篇研究[39]比较了雷贝拉唑50 mg与埃索美拉唑40 mg对中到重度反流性食管炎的治愈率，结果显示，两者8周治愈率没有显著差异。

由于埃索美拉唑40 mg与右兰索拉唑60 mg之间没有直接比较证据，本研究以LAN 30 mg为共同对照，结果显示，埃索美拉唑40 mg与右兰索拉唑60 mg对中到重度反流性食管炎8周治愈率没有明显差异[OR=0.98，95%CI(0.53，1.80)]，与之前1篇间接比较Meta分析[40]结果相似。虽然本研究显示，右兰索拉唑60 mg疗效排第1位的概率最高(46.5%)，但由于纳入研究少，多为间接比较，结果95%置信区间较宽，右兰索拉唑60 mg与埃索美拉唑40 mg以及其他干预措施的疗效有待进一步研究。同样，纳入的研究中泮托拉唑80 mg研究数目少，样本量小，与其他干预措施疗效比较尚需更多大样本的研究证实。

本研究的局限性：①一些评价质子泵抑制剂对反流性食管炎临床疗效的文献没有对反流性食管炎程度分级或者没有报道中到重度反流性食管炎的治愈率，导致丢失许多潜在的可用数据，可能对实际结果产生偏倚；②研究之间评价反流性食管炎程度分级标准不统一，可能会对结果产生一定影响；③由于原始研究数据有限，未能评价各干预措施的安全性；④虽然本研究各干预措施之间一致性较好，但存在小样本效应，可能对本研究结论有一定影响；⑤本研究纳入的文献为中、英文文献，可能存在语言偏倚。

反流性食管炎的药物治疗中，PPI是最常用的、有效的、被循证指南推荐的治疗措施。本研究通过比较各PPI治疗中到重度反流性食管炎发现，埃索美拉唑40 mg比兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑20 mg、奥美拉唑40 mg有更好的治疗效果，可为临床用药提供参考依据。埃索美拉唑40 mg与右兰索拉唑60 mg和其他质子泵抑制剂双倍剂量的效果比较有待更多高质量、大样本的随机对照研究证实。

[1] Cameron AJ.Epidemiology of columnar-lined esophagus and adenocarcinoma[J].Gastroenterol Clin North Am,1997,26(3):487-494.

[2] 胡兆元,周丽雅,林三仁,等.十年2088例反流性食管炎临床分析[J].中华消化杂志,2005,25(12):717-719.

[3] 侯鹏,吴志强,殷健,等.反流性食管炎的临床流行病学调查[J].感染、炎症、修复,2007,8(1):33-35.

[4] Chang CS,Poon SK,Lien HC,et al.The incidence of reflux esophagitis among the Chinese[J].Am J Gastroenterol,1997,92(4):668-671.

[5] Philip O,Katz MD,Lauren B,et al.Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol,2013,108(3):308-328.

[6] Edwards SJ,Lind T,Lundell L.Systematic review:proton pump inhibitors (PPIs) for the healing of reflux oesophagitis - a comparison of esomeprazole with other PPIs[J].Aliment Pharmacol Ther,2006,24(5):743-750.

[7] Schmitt C,Lightdale CJ,Hwang C,et al.A multicenter,randomized,double-blind,8-week comparative trial of standard doses of esomeprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg) for the treatment of erosive esophagitis[J].Dig Dis Sci,2006,51(5):844-850.

[8] 中华医学会消化病学分会.2014年中国胃食管反流病专家共识意见[J].中华消化杂志,2014,34(10):649-661.

[9] Tutar E,Kutluk G,Bayrak NA,et al.What is the diagnostic utility of endoscopic scoring systems in children[J].Turk J Gastroenterol,2013,24(1):22-29.

[10]杨路亭.反流性食管炎3种内镜分级系统比较[J].临床荟萃,2004,19(20):1190-1191.

[11]Hunt R,Armstrong D,Katelaris P,et al.Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease (Update October 2015)[EB/OL].http://www.worldgastroenterology.org.2015.

[12]Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1.0 [EB/OL].http://www.Cochrane-handbook.org.2011.

[13]White IR,Barrett JK,Jackson D,et al.Consistency and inconsistency in network meta-analysis:model estimation using multivariate meta-regression[J].Res Synth Methods,2012,3(2):111-125.

[14]曹艳菊,陈琰.埃索美拉唑治疗反流性食管炎的疗效观察[J].胃肠病学和肝病学杂志,2007,16(3):208,212.

[16]Sontag SJ,Hirschowitz BI,Holt S,et al.Two doses of omeprazole versus placebo in symptomatic erosive esophagitis:the U.S.Multicenter Study[J].Gastroenterology,1992,102(1):109-118.

[17]Sharma P,Shaheen NJ,Perez MC,et al.Clinical trials:healing of erosive oesophagitis with dexlansoprazole MR,a proton pump inhibitor with a novel dual delayed-release formulation--results from two randomized controlled studies[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,29(7):731-741.

[18]Richter JE,Kahrilas PJ,Johanson J,et al.Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis:a randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol,2001,96(3):656-665.

[19]Van Rensburg CJ,Honiball PJ,Grundling HD,et al.Efficacy and tolerability of pantoprazole 40 mg versus 80 mg in patients with reflux oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,1996,10(3):397-401.

[20]Mulder CJ,Dekker W,Gerretsen M.Lansoprazole 30 mg versus omeprazole 40 mg in the treatment of reflux oesophagitis grade II,III and IVa (a Dutch multicentre trial).Dutch Study Group[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,1996,8(11):1101-1106.

[21]Mössner J,Hölscher AH,Herz R,et al.A double-blind study of pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis:a multicentre trial[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(3):321-326.

[22]Mee AS,Rowley JL.Rapid symptom relief in reflux oesophagitis:a comparison of lansoprazole and omeprazole[J].Aliment Pharmacol Ther,1996,10(5):757-763.

[23]Labenz J,Armstrong D,Lauritsen K,et al.A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis:the EXPO study[J].Aliment Pharmacol Ther,2005,21(6):739-746.

[24]Körner T,Schütze K,Van Leendert RJ,et al.Comparable efficacy of pantoprazole and omeprazole in patients with moderate to severe reflux esophagitis:results of a multinational study[J].Digestion,2003,67(1-2):6-13.

[25]Kahrilas PJ,Falk GW,Johnson DA,et al.Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients:a randomized controlled trial.The Esomeprazole Study Investigators[J].Aliment Pharmacol Ther,2000,14(10):1249-1258.

[26]Howden CW,Ballard ED,Robieson W.Evidence for therapeutic equivalence of lansoprazole 30mg and esomeprazole 40mg in the treatment of erosive oesophagitis[J].Clin Drug Investig,2002,22(2):99-109.

[27]Hetzel DJ,Dent J,Reed WD,et al.Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole[J].Gastroenterology,1988,95(4):903-912.

[28]Fennerty MB,Johanson JF,Hwang C,et al.Efficacy of esomeprazole 40 mg vs.lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2005,21(4):455-463.

[29]Dupas JL,Houcke P,Samoyeau R.Pantoprazole versus lansoprazole in French patients with reflux esophagitis[J].Gastroenterol Clin Biol,2001,25(3):245-250.

[30]Corinaldesi R,Valentini M,Belaïche J,et al.Pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis:a European multicentre study[J].Aliment Pharmacol Ther,1995,9(6):667-671.

[31]Castell DO,Richter JE,Robinson M,et al.Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of erosive reflux esophagitis.The Lansoprazole Group[J].Am J Gastroenterol,1996,91(9):1749-1757.

[32]Castell DO,Kahrilas PJ,Richter JE,et al.Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis[J].Am J Gastroenterol,2002,97(3):575-583.

[33]Edwards SJ,Lind T,Lundell L,et al.Systematic review:standard- and double-dose proton pump inhibitors for the healing of severe erosive oesophagitis -- a mixed treatment comparison of randomized controlled trials[J].Aliment Pharmacol Ther,2009,30(6):547-556.

[34]Wilder-Smith CH,Röhss K,Nilsson-Pieschl C,et al.Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers[J].Digestion,2003,68(4):184-188.

[35]Pace F,Annese V,Prada A,et al.Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment of erosive gastro-oesophageal reflux disease-a randomised,double-blind,comparative study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis,followed by a maintenance open-label,low-dose therapy with rabeprazole[J].Dig Liver Dis,2005,37(10):741-750.

[36]Delchier JC,Cohen G,Humphries TJ.Rabeprazole,20 mg once daily or 10 mg twice daily,is equivalent to omeprazole,20 mg once daily,in the healing of erosive gastrooesophageal reflux disease[J].Scand J Gastroenterol,2000,35(12):1245-1250.

[37]Dekkers CP,Beker JA,Thjodleifsson B,et al.Double-blind comparison [correction of Double-blind,placebo-controlled comparison] of rabeprazole 20 mg vs.omeprazole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease.The European Rabeprazole Study Group[J].Aliment Pharmacol Ther,1999,13(1):49-57.

[38]Cloud ML,Enas N,Humphries TJ,et al.Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases:results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer,gastric ulcer,and gastroesophageal reflux disease (GERD).The Rabeprazole Study Group[J].Dig Dis Sci,1998,43(5):993-1000.

[39]Laine L,Katz PO,Johnson DA,et al.Randomised clinical trial:a novel rabeprazole extended release 50 mg formulation vs.esomeprazole 40 mg in healing of moderate-to-severe erosive oesophagitis - the results of two double-blind studies[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,33(2):203-212.

[40]Wu MS,Tan SC,Xiong T.Indirect comparison of randomised controlled trials:comparative efficacy of dexlansoprazole vs.esomeprazole in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38(2):190-201.

Endoscopichealingrateofstandardanddoubledoseofprotonpumpinhibitorsformoderatetosevererefluxesophagitis:anetworkMeta-analysis

WEI Yu-na1，DU Qiu1，ZENG Ming2*

(1.CIS Technology Service Co.Ltd.,Beijing 100028,China；2.Pharmacology Department,PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China)

ObjectiveTo compare the effectiveness of standard and double dose of proton pump inhibitors (PPIs) for moderate to severe reflux esophagitis and to offer a scientific basis for rational use of drug in clinical practice.MethodsWe electronically searched databases,including PubMed,Embase,CENTRAL,CBM,CNKI and WanFang Data from their establishment date to June 14,2016,to collect randomized controlled trials about standard and double dose of PPIs for moderate to severe reflux esophagitis.Relevant references were searched manually at the same time.Two reviewers independently screened literatures，extracted data，evaluated quality and cross checked according to strict inclusive and exclusive criteria.Meta-analysis of healing rate conformed by endoscope was conducted using RevMan 5.3 and Stata 14.0 software.ResultsA total of 20 RCTs involving 8 277 patients receiving 8 weeks of treatment were included,in which 7 different doses of PPIs were investigated.Network Meta-analysis yielded 11 direct and 10 indirect comparisons,among which 4 were demonstrated statistically significant.The healing rate of esomeprazole (40 mg) was higher than lansoprazole (30 mg),pantoprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg):odds ratiosOR=1.65,95%CI(1.22,2.24)；OR=1.71,95%CI(1.16,2.52)；OR=1.87,95%CI(1.37,2.55) respectively.The results of efficacy from high to low were esomeprazole (40 mg),dexlansoprazole (60 mg),pantoprazole (80 mg),omeprazole (40 mg),lansoprazole (30 mg),pantoprazole (40 mg) and omeprazole (20 mg).ConclusionFor standard dose of PPIs,the effectiveness of esomeprazole is better than lansoprazole,pantoprazole and omeprazole.Due to the limitation of the present studies,the effectiveness comparison of esomeprazole (40 mg) with dexlansoprazole (60 mg) and other PPIs of double dose needs further investigation.

Proton pump inhibitors；Reflux esophagitis;Network Meta-analysis;Randomized controlled trials

2016-11-17

1.中公网医疗信息技术有限公司，北京 100028；2.陆军总医院药理科，北京 100700

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709010