三种骨龄评价方法在3～17岁儿童临床应用中的一致性比较研究
2017-09-22张鹏飞
张鹏飞 李 辉
·论著·
三种骨龄评价方法在3～17岁儿童临床应用中的一致性比较研究
张鹏飞 李 辉
目的 评价Greulich-Pyle 图谱法(GP)、中国人手腕骨发育标准-CHN法(CHN)和中国人手腕标准-中华05法(TW3-C RUS)测得的骨龄是否会影响临床医生对儿童骨成熟水平的判断。方法 纳入因身材矮小或提前发育或怀疑生长发育问题有必要行X线片评估的3～17岁儿童左手正位X线骨龄片。排除患遗传代谢性、骨软骨发育障碍性疾病的儿童，排除接受过生长激素等治疗的儿童。1名经过骨龄片评估培训的研究生依序对每张X线骨龄片用上述3种方法分别评价，采用Bland-Altman法构建一致性限。结果 567例左手正位X线片进入分析，男童269例，女童298例，男、女童各分3～4、～6、～8、～10、～12、～14和～17年龄组，每组17～78例。男103例和女142例达到青春期发育标准。男、女童所有年龄组测得的骨龄CHN法> GP法和TW3-C RUS法；男、女童中除3个年龄组外，余11个年龄组测得骨龄TW3-C RUS法均 骨龄； 骨成熟度标准； 一致性限 骨龄作为骨成熟度的评价方法，是儿童疾病诊断和治疗监测的重要指标。目前在我国临床、科研领域常用的骨龄测评方法有Greulich-Pyle 图谱法(GP)[1]、中国人手腕骨发育标准-CHN法(CHN)[2]和中国人手腕标准-中华05法(TW3-C RUS)[3]。由于研究人群、年代和方法不同，3种方法判断结果存在差异。已有相关研究采用t检验等差异性检验证明方法间存在差异[4-6]。但在临床工作中，临床医生常常只关注骨龄的结果，并不关注骨龄是通过何种方法评价的。在应用时，不同方法的评估差异是否会影响对儿童骨成熟水平的判断？ 1.1 研究设计 收集因身材矮小或提前发育等原因需行骨龄片评估儿童的X线骨龄片，以及其身高、体重和性征发育特征，同一例统一以GP、CHN和TW3-C RUS顺序评估，采用Bland-Altman法构建一致性限，分不同年龄组比较3种评估方法的一致性。 1.2 纳入标准 ① 2015年11月20日至2017年6月16日在首都儿科研究所附属儿童医院(我院)生长发育门诊就诊的3～17岁儿童，②或因身材矮小，或因提前发育，或因怀疑生长发育问题行X线片评估；③提供在我院或外院采用正规方法拍摄的左手正位X线骨龄。 1.3 排除标准 ①患遗传代谢性疾病或骨软骨发育障碍性疾病的儿童；②接受过生长激素、促性腺激素释放激素类似物和性激素类制剂等治疗的儿童。 1.4 剔除标准 统一阅片时：①X线骨龄片成像不清晰，②身高、体重、性征发育信息采集不完整。 1.5 生长发育评估 身高和体重由我院专职儿童保健护士测量；身高的测量使用标准化身高坐高计，精确至0.1 cm；体重测量使用标准化杠杆秤，精确至0.1 kg；儿童性征发育水平由1名专业的临床医师检查评估；睾丸体积测量采用Prader睾丸计，睾丸≥4 mL为青春期发育；依据Tanner分期及标准图谱、采用视诊及触诊相结合的检查方法确定乳房发育分期，Ⅱ 期以上判断为青春期发育[7]。 1.6 阅片规则 为防止测量偏倚，收集X线骨龄片后遮盖儿童的基本信息，另行编号，1名经过骨龄片评估培训的研究生依序对每张X线骨龄片用3种方法分别评价，另1名高年资医生不定期抽查评价质量，及时纠正。 1.7 骨龄的测评方法 ①将待评价的左手正位X线片与GP图谱中同性别、最相近的标准片做整片比较；如果不匹配，再与相邻的标准片比较，以最相像的标准片的骨龄作为被评价儿童的骨龄。当待评价的X线片与标准片不确切一致，处于相邻标准片之间时，取两幅标准片骨龄读数的平均数作为被评价儿童的骨龄。②以 CHN所述14块手腕部骨骼，根据分级进行记分，合计总分后查表确定骨龄。③以TW3-C RUS序列所述的13块骨，根据分级进行记分，合计总分后查表确定骨龄。 2.1 一般情况 符合本文纳入、排除和剔除标准的567例左手正位X线片进入分析；其中男童269例，年龄3.0～16.5(8.8±3.3)岁，女童298例，年龄3.1～17.0(8.9±2.9)岁；达到青春期发育共245例，其中男103例，女142例；表1显示，不同年龄组、不同性别的身高和体重等情况。 2.2 3种骨龄评测方法的比较 表2显示3种评价方法测得的男、女童骨龄及不同评价方法间比较结果和差值。男、女童骨龄评估总体结果体现，CHN >GP >TW3-C RUS。在男童中，～6岁、～8岁组TW3-CRUS法与GP法接近，差异无统计学意义；除～8岁组外，TW3-C RUS法所得骨龄均 年龄(岁)男n平均年龄(岁)身高(cm)体重(kg)睾丸女n平均年龄(岁)身高(cm)体重(kg)乳房3～4384.4±0.599.4±4.815.1±1.70304.4±0.4101.1±4.715.5±2.30～6495.7±0.5108.9±5.017.5±2.10445.8±0.6109.5±6.718.2±4.50～8527.9±0.5122.1±10.724.3±7.11748.0±0.6127.7±9.825.9±7.019～10409.8±0.6134.0±6.331.2±7.7147810.0±0.6137.4±9.832.3±10.253～124511.6±0.5146.0±8.941.9±12.4433511.8±0.6144.9±8.136.5±7.833～142613.8±0.5157.9±11.051.6±16.3262014.1±0.4149.2±6.543.1±7.120～171915.3±0.5161.4±6.855.5±15.0191716.0±0.8152.8±6.344.1±3.317 注 Prader睾丸计测量睾丸体积，≥4 mL为青春期发育；乳房发育根据Tanner分期，Ⅱ期以上为青春期发育；睾丸和乳房数据为不同年龄组进入青春期数据 年龄/岁CHNGPTW3-CRUSTW3-CRUSvsGPCHNvsGPCHNvsTW3-CRUSMax-Min男 3～44.1±0.83.6±0.83.5±0.6-0.13±0.272)0.44±0.272)0.58±0.382)0.63±0.36 ～65.4±1.14.9±1.04.8±1.1-0.09±0.400.51±0.312)0.60±0.452)0.76±0.31 ～88.1±1.27.6±1.37.6±1.30.04±0.400.47±0.422)0.43±0.382)0.67±0.28 ～1010.2±1.39.7±1.49.6±1.2-0.14±0.562)0.47±0.382)0.61±0.452)0.83±0.31 ～1212.1±1.511.7±1.511.3±1.4-0.35±0.292)0.46±0.252)0.82±0.322)0.85±0.27 ～141)13.6(12.9,15.3)13.5(12.5,15.4)12.9(12.0,14.3)-0.63)(-0.9,-0.4)0.43)(0.1,0.6)0.93)(0.8,1.2)1.0(0.9,1.2) ～171)16.2(15.3,16.7)17.0(14.5,18.0)15.2(14.5,15.7)-1.43)(-2.0,-0.4)0.23)(-0.3,0.4)1.0(0.8,1.3)1.4(0.8,2.1)女 3～44.2±0.903.8±0.84.0±0.80.21±0.392)0.47±0.412)0.27±0.222)0.6±0.28 ～65.7±1.55.1±1.55.2±1.30.56±0.332)0.01±0.430.55±0.382)0.74±0.31 ～89.6±2.29.0±2.38.9±2.0-0.12±0.492)0.58±0.412)0.70±0.492)0.88±0.45 ～1010.9±1.010.3±1.110.1±1.1-0.26±0.332)0.61±0.402)0.87±0.472)0.94±0.36 ～1212.3±1.911.9±1.911.5±1.9-0.43±0.492)0.43±0.422)0.86±0.422)0.97±0.39 ～141)16.3(15.7,16.9)15.0(16.0,17.0)15.0(12.7,15.0)-1.03)(-1.3,-0.5)0.83)(0.3,0.9)1.63)(1.3,1.9)1.6(1.3,1.9) ～171)16.9(14.9,18.7)16.5(16.0,18.0)15.0(14.6,15.0)-1.53)(-3.0,-1.0)0.83)(-0.7,0.9)2.33)(1.9～2.3)2.3(1.9,3.0) 注 1) 非正态分布；2)P<0.05(配对t检验) ；3)P<0.05(配对Wilcoxn检验)；GP：Greulich-Pyle 图谱法；CHN：中国人手腕骨发育标准-CHN法；TW3-C RUS：中国人手腕标准-中华05法 2.3 3种方法估计一致性限 鉴于TW3-C RUS评价男童最大骨龄为16岁，女童最大骨龄为15岁，也就是说TW3-C RUS在尺骨、桡骨开始融合后，骨龄基本达到最大值。因此，剔除TW3-C RUS法男童≥16岁(18例)和女童≥15岁(34例)的骨龄片，515例左手正位的X线片(男251，女264)进入3种方法一致性限分析。 表3显示，在男童中，总体上CHN法测得的骨龄均>GP法和TW3-C RUS法；TW3-C RUS测得的骨龄除～6岁骨龄和～8岁骨龄外，余年龄骨龄均 在女童中，总体上CHN法测得的骨龄>TW3-C RUS法和GP法，除3～4岁骨龄外，TW3-C RUS法测得的骨龄 表3 男、女童骨龄一致性限(按平均骨龄分组) 平均骨龄CHNvsTW3-CRUSMLUCHNvsGPMLUTW3-CRUSvsGPMLU男3～40.59-0.291.470.42-0.251.12-0.15-0.830.53～60.62-0.451.700.60-0.181.390.09-0.970.99～80.31-0.731.350.42-0.681.530.04-1.071.15～100.62-0.321.580.51-0.241.25-0.14-1.301.02～120.910.181.640.45-0.241.15-0.45-1.100.19～161.08-0.182.340.23-0.741.21-0.17-2.560.62女3～40.33-0.320.990.60-0.251.450.25-0.591.10～60.53-0.371.440.42-0.471.30-0.11-1.220.98～80.41-0.421.240.44-0.371.52-0.03-0.770.72～100.991.930.060.750.101.41-0.25-1.100.60～120.731.83-0.370.46-0.701.61-0.41-1.620.80～151.04-0.431.520.600.601.80-0.38-1.131.37 注 M：均值；L：下限；U：上限；GP：Greulich-Pyle 图谱法；CHN：中国人手腕骨发育标准-CHN法；TW3-C RUS：中国人手腕标准-中华05法 表4显示，除女童未发育组外，发育组和未发育组男、女童骨龄CHN法>GP法>TW3-C RUS法，未发育组TW3-C RUS和GP测得的骨龄差值均数男童(-0.08)、女童(-0.03)几近于0，除女童未发育组TW3-C RUS与GP有良好的一致性(<±1岁)外，余一致性差。 表4 骨龄方法间一致性(是否青春期发育) 发育情况CHNvsTW3-CRUSMLUCHNvsGPMLUTW3-CRUSvsGPMLU男未发育组0.55-0.371.480.47-0.291.24-0.08-1.010.86发育组0.96-0.211.930.37-0.491.24-0.58-1.830.67女未发育组0.52-0.341.400.56-0.221.33-0.03-0.920.86发育组0.90-0.171.98-0.59-0.391.56-0.32-1.310.69 注 M：均值；L：下限；U：上限；GP：Greulich-Pyle 图谱法；CHN：中国人手腕骨发育标准-CHN法；TW3-C RUS：中国人手腕标准-中华05法 在临床应用中，除一些专门评测骨龄的辅助科室外，很少提及测评骨龄的方法。因此，很有必要对我国临床上常用骨龄测评方法进行一致性比较，分析其差异会不会影响临床判断。本文采用Bland-Altman法，综合考虑系统误差和随机误差，并结合专业知识对方法间的一致性进行判断[9]。 CHN法与TW3-C RUS法均是以中国人为参照人群建立的标准，CHN参照TW系列手腕部骨骼形态的划分等级，重新为14块手腕部各发育等级赋分，样本来源于20世纪80年代末经济中上层家庭的健康儿童。中华05系列中的RUS法，为TW系列的赋分方法，提出了适用于中国人群的TW3法，因此也称为TW3-C RUS法。2010年张绍岩等[10]比较了GP法、百分计数法、CHN法和TW3-C RUS法与实际年龄之间的差别，发现CHN法及百分计数法测得的骨龄均>TW3-C RUS法，TW3-C RUS法测得的骨龄在男10岁、女9岁后 在临床上分析骨龄发育提前或落后时，CHN法和TW3-C RUS法都有相应的百分位数曲线，通过比较骨龄的百分位值或标准差来判断儿童骨成熟度[2,3]。但上述方法在评价儿童骨发育状况时并不方便。在临床应用时，通常以“骨龄±2岁为正常范围，骨龄≥1岁判断为发育偏早，骨龄≤1岁为发育偏晚，处中间者发育正常”为标准判断儿童的骨发育状况，而这种方法来源于Bayley-Pinneau按GP法对骨发育程度的判断。 本文结果显示，CHN法、GP法和TW3-C RUS法测得的骨龄的差别主要在男11岁、女9岁和进入青春期后。而在这些时期，3种方法的之间的差异会对临床判断产生影响。2015年Cole等[16]在比较南非黑人与白人20年骨龄的变化后发现，无论在黑人和白人中，男童更易受到环境因素的影响。同样Duren等[17]比较美国Fels队列中1929至2001年出生的儿童后发现，长期趋势主要体现在骨骼成熟的速度上，并且存在性别差异，也和儿童进入青春期早晚有关。 骨龄在临床应用时，主要用于判断发育偏早或偏晚、提前或落后，预测身高， 辅助监测生长激素治疗，辅助检查疾病。在判断发育状态时，骨龄与生活年龄比较。本文结果显示，3种方法间的一致性情况较差。在不明确评测方法时，虽然不至于判断为发育异常，但有很大的可能误判发育状况。同样，在预测身高时，不同的方法有不同的预测体系，GP法对应的预测身高方法为Bayley-Pinneau法[18]，TW3系列采用回归公式预测身高[19]，TW3-C RUS法按照B-P法的原理制定了其相应的预测方法[20]。CHN也有其相应预测身高的方法，方法间不能混用。临床科室在收到骨龄报告单时，应明确评测骨龄的方法才能用与之相适应的体系预测身高。生长激素治疗监测时主要监测骨龄的发展速度和身高增长速度之间的关系，监测骨龄进展速度时应使用同一种方法。 骨龄与一些生长发育的关键点高度相关。评价儿童的发育状态时应综合其体格生长状态和性发育情况。在不能明确哪种方法最适合当前中国儿童时，医生应首要以自己熟练掌握的方法为主。3种方法中CHN法评价骨龄最大，TW3-C RUS法最小，GP法居中，在儿童发育前，GP法与TW3-C RUS相差不大，CHN法大于其他2种方法。临床医生在门诊工作中想快速评判骨龄时，GP是一个可以快速得到骨龄的方法。但在青春期快速发育时期，单纯采用GP法评价骨龄时，会存在精度不够的问题。有精力的医生可以采用逐块骨评价的方法，逐块对照GP图谱分别评价手腕部30块骨求平均值，或者直接掌握一种计分法。此外， 放射科医生在给出骨龄结果时应注明测评骨龄时所用方法，以免由于评测方法与临床医生所掌握的方法不一致，而造成误诊误判；也避免同一张骨龄片，由于不同医生使用的方法不一致产生的差异，引起家长的疑虑。 [1]Greulich WW, Pyle SI. 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MethodsAged 3 to 17 children's left anteroposterior X-ray films were included for short stature, early puberty or suspected growth and development issues, and those of the children who suffering from metabolic genetic, growth disorders, osteochondral disease and had growth hormone treatment were excluded. Each of the X-ray films was evaluated in three methods by a graduate student who had been trained in skeletal age assessment. Constructing limits of agreement were made by Bland-Altman Method.Results567 cases (269 boys, 298 girls) of left anteroposterior radiographs were analyzed. Each gender divided into 7 age groups, the numbers of those groups up to 78 cases, at least 17 cases. 103 boys, 142 girls were in puberty. The skeletal age of CHN method was higher than that of GP method in all age groups, and it was also higher than that of TW3-C RUS method. Except for three age groups, the skeletal age of TW3-C RUS was less than that of GP. The difference between the maximum and the minimum skeletal age of the three methods in all age groups of boys and girls increased with age. In view of the TW3-C RUS upper limit of evaluation , 16-year-old boy, 15-year-old girl, those radiographs assessed by the TW3-C RUS method for boys over or equal 16 years old (18 cases) and girls over or equal 15 years old (34 cases) were excluded. Finally, 515 radiographs (251 boys, 264 girls) entered the consistency limits analysis. In boys, the consistency was good between TW3-C RUS method and GP method, in the 3～4 years' skeletal age group and ～6 years' skeletal age group. In the girls, between CHN method and TW3-C RUS method, in 3～4 years' skeletal age group the consistency was good; Between TW3-C RUS method and GP method, ～8 years' skeletal age group, was with good consistency. There was good consistency between TW3-C RUS and GP in girls without puberty development group, and the consistency of skeletal age and puberty development of the rest group in boys and girls was poor.ConclusionThe skeletal age results obtained by the three skeletal age measurement methods cannot be substituted for each other. The method of evaluating skeletal age should be clear and definite in clinical applications. Skeletal age; Skeletal maturity standard; Limits of agreement 2017-08-01 2017-08-17) (本文编辑：张崇凡，孙晋枫) 首都儿科研究所生长发育研究室 北京，100020 李辉，E-mail: huligrwoth@163.com 10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.0051 方法
2 结果
2 讨论
