β-酮硫解酶缺乏致非糖尿病性酮症酸中毒救治1例并文献复习

白 科 周 昉 刘成军 许 峰

·论著·

β-酮硫解酶缺乏致非糖尿病性酮症酸中毒救治1例并文献复习

白 科 周 昉 刘成军 许 峰

目的 探讨β-酮硫解酶缺乏致非糖尿病性酮症酸中毒(NDKA)的救治方法。方法 报告1例β-酮硫解酶缺乏症患儿的3次NDKA发作，收集其临床症状、辅助检查结果和酸中毒抢救方案。文献复习儿童NDKA的救治策略。结果 患儿男，5月23 d，因“腹泻3 d，抽搐3 h” 于2013年5月31日入重庆医科大学附属儿童医院，血串联质谱3-羟基丁酰肉碱增高(58.71 μmol·L-1)、尿气相质谱示3-羟基丁酸显著增高(2 591.6 μmol·L-1)，3-羟基丙酸(20.3 μmol·L-1)和乙酰甘氨酸(34.9 μmol·L-1)增高；基因测序，T2基因突变( c.456C>T)，确诊β-酮硫解酶缺乏症。患儿于5、8和26月龄出现3次NDKA发作，均伴消化道症状、深大呼吸、轻度脱水及意识改变；3次入院时pH分别为7.15、7.09和7.03，HCO3-(mmol·L-1)分别为3.8、<3和4.8，尿酮体均3+，血糖(mmol·L-1)为4.3、5.1和4.7；首次NDKA发作时行连续性血液透析滤过(CHDF)酸中毒纠正不理想，入院81 h改胰岛素，89 h时酸中毒完全纠正；3次NDKA发作治疗中，5%NaHCO3剂量(mL·kg-1)分别为24、2.5和3 、胰岛素剂量(U·kg-1·h-1)分别为0.079、0.078和0.081 ，入院至酸中毒纠正时间(h)为89、60和21 。结论 β-酮硫解酶缺乏症NDKA发作治疗，CHDF疗效欠佳，NaHCO3的使用应谨慎，胰岛素疗效确切。

β-酮硫解酶缺乏症； 酮症酸中毒； 儿童

1 病例资料

患儿男，5个月23 d，以“腹泻3 d，抽搐3 h”为主诉，于2013年5月31日入重庆医科大学附属儿童医院(我院)重症监护室。

入院前3 d开始腹泻，无呕吐；入院前3 h气促，面色苍白，呻吟，神志不清，频繁抽搐；无发热，咳嗽；纳差、小便少。

患儿系G4P2，39+6孕周剖宫产，无窒息抢救史，出生体重3 900 g。既往有2次上呼吸道感染病史。父母否认近亲结婚，否认遗传疾病史。家族成员无类似病史。

体格检查：呼吸65·min-1，心率176·min-1，血压96/69 mmHg，SaO298%，体重8 kg。嗜睡，轻度脱水貌，深大呼吸。双肺音粗，无罗音；心音稍低顿，律齐；腹软，肝、脾未及肿大；四肢肌张力稍低，肢端稍凉，病理征阴性。

实验室检查：血气分析pH 7.15，PCO211 mmHg、HCO3-3.8 mmol·L-1，阴离子间隙(AG) 30.1，尿酮体3+，血糖4.3 mmol·L-1。肝肾功能、心肌酶和脑脊液生化检查指标均在正常值范围。2013年6月6日，血串联质谱结果显示3-羟基丁酰肉碱58.71 (0～0.60)μmol·L-1，尿气相质谱结果显示3-羟基丁酸2 591.6(0～3.7)μmol·L-1，3-羟基丙酸20.3(0～1.1)μmol·L-1，乙酰甘氨酸34.9(0～0.1)μmol·L-1。

影像学检查： X线胸片示双肺纹理增多。头颅MRI(图1A)示，DWI见双侧豆状核对称性片状高信号影，其他序列信号改变不明显，其余脑实质未见明显异常信号影。脑电图示镇静状态下背景呈弥漫性1.5～3.5 Hzδ活动。

图1 患儿头颅MRI检查DWI图像

注 A：2013年6月5日，箭头所指双侧豆状核对称性异常信号；B：2013年7月28日，未见明显异常；C：2017年8月17日，未见明显异常

基因测序： 患儿反复出现非糖尿病性酮症酸中毒(NDKA)，串联质谱分析显示异亮氨酸及酮体分解障碍，故在患儿父母知情同意下行β-酮硫解酶(T2)基因测序，外显子5第46位碱基C突变为T( c.456C>T)，相关结果见文献 .

[1]。

诊断：入院时深大呼吸、血气分析提示高AG型代谢性酸中毒且血糖不高，诊断NDKA；血、尿代谢筛查结果提示酮体分解障碍；根据T2基因测序结果明确诊断β-酮硫解酶缺乏症(βKTD)。

治疗：给予5%NaHCO3(24 mL·kg-1)和持续血液透析滤过(CHDF)，酸中毒纠正不理想，予胰岛素(4～6 g葡萄糖/1 U胰岛素)，监测血钾并适时补钾，酸中毒完全纠正，治疗经过见图2。第5 d患儿生命体征稳定后出ICU。第12 d患儿无酸碱失衡等内环境紊乱，神清，反应可，四肢肌张力未见异常，病理征未引出，出院，嘱低蛋白饮食、避免饥饿等。出院后1月余复查头颅MRI，未见异常(图1B)。

2013年8月17日(8个月9天，体重8 kg)因“呕吐、腹泻、发热1天”第2次入我院，于2015年2月24日(2岁2个月，体重12 kg)因“暴食后，呕吐、气促半天”第3次入我院，均有嗜睡，AG值分别为34.4和27.5，血糖分别为5.1和4.7 mmol·L-1，血钾分别为4.6和5 mmol·L-1，血乳酸分别为1和1.2 mmol·L-1，血氨分别为105和36 mmol·L-1，给予胰岛素后酸中毒纠正，治疗经过详见图2。

随访：随访至2017年8月17日(4岁8月)，体重15 kg，无惊厥发作，头颅MRI未见异常(图1C)，血串联质谱及尿气相质谱未见异常，韦克斯勒氏测验结果轻度低下(语言IQ 62，操作IQ 78，总IQ 66)。

3 讨论

βKTD又称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症，是异亮氨酸代谢障碍的常染色体隐性遗传病[2]。T2在异亮氨酸分解第6步中使2-甲基-乙酰乙酰基辅酶A分解为乙酰辅酶A和丙酰辅酶A，T2也在酮体分解和脂肪酸氧化过程中起重要作用[3]。T2 缺乏导致上游产物堆积，临床以血和尿液中酮体增加、酸中毒和有机酸尿(尿液中2-甲基乙酰乙酸、3-羟基丁酸和甲基巴豆酰甘氨酸异常增高)等为主要特征[1]，通过纤维母细胞、淋巴细胞β-酮硫解酶活性测定或基因检测而确诊[4]。本文患儿表现为NDKA，血串联质谱结果显示3-羟基丁酰肉碱升高，尿气相质谱结果显示3-羟基丁酸升高，基因测序提示T2基因突变c.456C>T，确诊βKTD。自1974 年Hillman等[5]首次报告βKTD以来，全世界报道βKTD病例百余例，βKTD发病率<1/10万[6]。该病临床表现变异较大，最常见生长发育障碍、间歇发作酮症酸中毒、低血糖、拒乳和呕吐等非特异性临床表现[7]，可在上呼吸道、胃肠道感染或蛋白摄入过多后发生昏迷，严重者可致智力障碍、神经系统发育落后甚至死亡。βKTD急性发作期常表现为酮症酸中毒但不伴血糖升高，暂命名为NDKA，其救治是βKTD急性期抢救成功及决定预后的关键，迄今国内外尚少见关于βKTD患儿NDKA发作救治的详细报道。患儿3次NDKA发作情况，诱因均为胃肠炎，临床表现均有纳差、深大呼吸和轻度脱水，神经系统表现第1次入院为浅昏迷、惊厥，余2次为嗜睡；3次入院时尿酮均3+。

图2 患儿3次住院重要检查及治疗经过图

注 CHDF：持续血液透析滤过；RI：胰岛素

3.1 关于胰岛素的应用 肝内的游离脂肪酸是酮体的主要来源。胰岛素能抑制脂肪分解为游离脂肪酸、抑制酮体生成，从而纠正酮血症。本文患儿第1次NDKA发作时，予大剂量NaHCO3和CHDF，酸中毒纠正均不理想，至入院81 h予胰岛素，89 h时酸中毒得以完全纠正，尿酮体转阴；第2、3次NDKA发作时，分别于入院4 h和2.5 h起多次予胰岛素，入院60 h和21 h时酸中毒完全纠正，尿酮体转阴。后2次NDKA发作均未行CRRT治疗，仅小剂量应用NaHCO3，酸中毒完全纠正且时间缩短，提示胰岛素对βKTD患儿NDKA的治疗有效。但遗憾的是，患儿3次发作时均未行血胰岛素检测，该患儿的基础胰岛素水平如何不得而知。需要注意的是：①胰岛素的使用可以导致低血糖，且该类患儿血糖大多正常甚至偏低，更易出现低血糖，故予以4～6 g葡萄糖/1 U胰岛素比例，并加强血糖监测，调整葡萄糖与胰岛素比例，维持血糖正常高值，患儿3次住院治疗过程中均未出现严重低血糖或高血糖发生；②胰岛素可致钾离子向细胞内转移，从而导致低血钾的发生，故应加强监测，适时补钾。

3.2 关于早期补糖 T2缺乏时，异亮氨酸代谢障碍，2-甲基-乙酰乙酰基辅酶A堆积，使酮体生成增加，本例患儿第3次入院因暴食后发病，可能与异亮氨酸饮食摄入过多有关。同时，T2缺乏患儿在疾病状态下食纳减少，肝脏内糖原逐渐降低甚至耗竭,机体所需的能源由体内储存的脂肪取代之。脂肪分解代谢增强时往往伴随氧化不全，容易产生过多中间产物即酮体，进一步加剧酮体的生成。酮体生成增加，导致AG上升及HCO3-成比例减少，甚至出现酮症酸中毒临床表现。由此可见，对于βKTD患儿的NDKA发作，早期供糖、限制异亮氨酸和脂肪饮食摄入十分重要。文献报道[8]，予低蛋白饮食(1.5 g·kg-1·d-1)、高碳水化合物维持血糖正常高值、补充肉碱(50 mg-1·d-1)，有助于改善急性期NDKA症状。

3.3 关于碱性液体的应用 目前尚无证据表明使用NaHCO3对糖尿病酮症酸中毒(DKA)有任何明确的益处[9-12]。相反，有证据[12-15]表明，碳酸氢盐的使用可加重中枢神经系统酸中毒和组织缺氧，加重低钾血症，改变钙离子浓度，增加血浆渗透浓度等，因此，NaHCO3在DKA的患儿应用应谨慎。酮症酸中毒时，碳酸氢根离子减少是因酮体增加导致AG上升，因而βKTD患儿NDKA机制与DKA一致，其根本都在于酮体增加，故似乎βKTD患儿亦应慎重使用NaHCO3。但目前βKTD患儿病例数量有限，尚无关于βKTD患儿NaHCO3剂量与酸中毒纠正疗效相关的文献。许多学者[16-17]认为，严重酸中毒(pH<7.1)时应积极应用NaHCO3。本文患儿βKTD第1次NDKA发作，予大剂量NaHCO3(24 mL·kg-1)，酸中毒纠正不理想，后2次NDKA发作时仅少量应用NaHCO3(2.5、3 mL·kg-1)，而应用胰岛素后，酸中毒纠正均理想，提示NaHCO3的应用对酮症酸中毒的纠正疗效欠佳。但严重代谢性酸中毒可致心律失常、心肌收缩力减弱及心血管系统对儿茶酚胺敏感性降低等[18,19]。在DKA的研究中建议，仅当pH<6.9、循环系统功能不稳定时，可以考虑适量使用NaHCO3[20]，通常予5%NaHCO31～2 mL·kg-1，稀释后在l h以上时间内缓慢输入，必要时重复。

3.4 关于连续性肾脏替代治疗(CRRT) 酮体(乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮)为小分子物质，其所致严重酸中毒理论上均可考虑予CRRT治疗，以减轻酮症酸中毒临床症状。有学者[6, 17]认为CRRT在酮症酸中毒的救治有效，但却几乎没必要。本文患儿首次发病时行CHDF治疗，酸中毒仅部分纠正，停CHDF、予胰岛素后酸中毒完全纠正，提示CHDF治疗βKTD所致NDKA疗效欠佳。考虑因CRRT治疗仅能降低血中酮体的浓度，而不能从根源上减少酮体的生成，随着CRRT治疗的结束，酮体浓度再次上升，使得临床表现反跳。

鉴于本文βKTD患儿每次发病均以血糖不高的酮症酸中毒为主要表现，血、尿代谢筛查需要约1周时间方能提示酮体分解障碍，患儿就诊2月基因测序结果出来后才得以确诊βKTD，为了便于患儿的早期诊治，将其诊断为NDKA，直到明确病因。

综上所述，NDKA是βKTD急性期的严重并发症，快速、安全有效地纠正酮症酸中毒是βKTD急性期抢救的关键。早期补糖/进食碳水化合物、限制异亮氨基酸及脂肪摄入可减少βKTD患儿酮体的产生及酮症的持续；虽病例资料有限，但胰岛素对βKTD患儿NDKA的救治似乎确切有效；CRRT对βKTD患儿酮症酸中毒的纠正疗效欠佳；NaHCO3在βKTD患儿酮症酸中毒时更应慎用。

[1] 李莉,朱岷,毛会音,等.T2基因突变致3-酮硫解酶缺乏症.重庆医科大学学报,2014,38(5),683-686 .

[2] Daum RS，Lamm PH，Mamer OA，et al. A 'new' isorder of isoleucine catabolism.Lancet, 1971,2(7737):1289-1290 .

[3] Catanzano F, Ombrone D, Di Stefano C, et al.The first case of mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency identified by expanded newborn metabolic screening in Italy: the importance of an integrated diagnostic approach. J Inherit Metab Dis, 2010,33(Suppl 3):S91-94 .

[4] Cook P, Walker V. Investigation of the child with an acute metabolic disorder. J Clin Pathol, 2011,64(3):181-191 .

[5] Hillman RE, Keating JP. Beta-ketothiolase deficiency as a cause of the "ketotic hyperglycinemia syndrome". Pediatrics,1974,53(2):221-225 .

[6] Abdelkreem E, Otsuka H, Sasai H, et al. Beta-ketothiolase deficiency: resolving challenges in diagnosis. J Inborn Errors Metab Screen, 2016, 4: 1-9 .

[7] Arica V, Arica SG, Dag H, et al. Beta-ketothiolase deficiency brought with lethargy: case report. Hum Exp Toxicol. 2011,30(10):1724-1727 .

[8] Akella RR, Aoyama Y, Mori C, et al. Metabolic encephalopathy in beta-ketothiolase deficiency:The first report from India. Brain Dev, 2014, 36(6):537-540 .

[9] Morris LR, Murphy MB, Kitabchi AE．Bicarbonate therapy in severe diabetic ketoacidosis．Ann Intern Med,1986,105(6):836-840 .

[10] Okuda Y, Adrogue HJ, Field JB, et aL Counterproductive effects of sodium bicarbonate in diabetic ketoacidosis．J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81(1):314-320 .

[11] Green SM, Rothrock SG, Ho JD, et al. Failure of adjunctive bicarbonate to improve outcome in severe pediatric diabetic ketoacidosis．Ann Emerg Med,1998,31(1):41-48 .

[12] Assal JP, Aoki TT, Manzano FM, et al. Metabolic effects of sodium bicarbonate in management of diabetic ketoacidosis．Diabetes, 1974, 23(5):405-411 .

[13] Ohman JL Jr, Marliss EB, Aoki TT, et al. The cerebrospinal fluid in diabetic ketoacidosis．N Engl J Med, 1971, 284(6):283-290 .

[14] Soler NG, Bennett MA, Dixon K，et al．Potassium balance during treatment of diabetic ketoacidosis with special reference to the use of bicarbonate. Lancet, 1972, 2(7779):665-667 .

[15] Lever E, Jaspan JB．Sodium bicarbonate therapy in severe diabetic ketnacidesis．Am J Med,1983,75(2):263-268 .

[16] Morris AAM. Disorders of Ketogenesis and Ketolysis// Saudubray JM, Berghe GVD, Walter JH. Inborn Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2012:217-222 .

[17] Sass JO, Grünert SC. Disorders of Ketone Body Metabolism// Blau N, Duran M, Gibson KM, et al. Physician’s Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases. Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2014:361-371 .

[18] Sun GH，Song J. Progress in Research on the Relationship Between Acute cardiovascular disease and Acid-Base Imbalance. Modem Instruments & Medical Treatment.2014:20(3)：29-31 .

[19] Kim HJ, Son YK, An WS. Effect of Sodium Bicarbonate Administration on Mortality in Patients with Lactic Acidosis: A Retrospective Analysis. PLoS One,2013,8(6):e65283 .

[20] Narins RG, Cohen JJ．Bicarbonate therapy for organic acidosis：the case for its continued use．Ann Intern Med,1987,106(4):615-618

Rescue non-diabetic ketoacidosis caused by β-ketothiolase deficiency in one child and literature review

BAIKe,ZHOUFang,LIUCheng-jun,XUFeng

(Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

BAI Ke, E-mail: baike0052032@sina.com

ObjectiveTo study the rescue methods of non-diabetic ketoacidosis caused by β-ketothiolase deficiency. MethodsOne case of β-ketothiolase deficiency who suffered three episodes of non-diabetic ketoacidosis was reported. Clinical symptoms, auxiliary examination results and rescue methods of acidosis were retrospectively reviewed. The treatment strategies of non-diabetic ketoacidosis rescuing were summarized and literatures were reviewd. ResultsA 5 23/30 months old boy was admitted to the Children's Hospital of Chongqing Medical University on May 31,2013，because of "diarrhea 3 days, spasm 3 hours".The blood series mass spectrometry indicated that the 3-hydroxybutyl carnitine was increased (58.71 μmol·L-1); the urine gas phase mass spectra showed a significant increase (2 591.6 μmol·L-1), with the 3-hydroxypropyl acid (20.3 μmol·L-1), and acetyl glycine increased (34.9 μmol·L-1) and theT2 gene mutation was presented asT2 gene mutation, which confirmed the deficiency of beta-ketone thiolysis in the first hospitalization. He suffered three episodes of non-diabetic ketoacidosis respectively at the age of 5, 8 and 26 months .All three episodes were accompanied by gastrointestinal symptoms, deep breathing, mild dehydration and altered consciousness. The pH, HCO3-, urine acetone bodies and blood sugar were (7.15, 7.09, 7.03), (3.8, < 3, 4.8) mmol·L-1, (3+, 3+, 3+), (4.3, 5.1, 4.7) mmol·L-1respectively.The boy was treated with continuous hemodiafiltration in the first hospitalization, which lasted 17 hours, with ketoacidosis corrected partly. The ketoacidosis was corrected completely until 8 hours after using insulin, which was used 81 hours after admission.The time of correction of acidosis, the dosage of 5% sodium bicarbonateand and insulin dosage were (89, 60, 21) h, (24, 2.5, 3) mL·kg-1, (0.079, 0.078, 0.081) U·kg-1·h-1respectively. ConclusionFor NDKA treatment, insulin is effective, CRRT is not effective, and the use of sodium bicarbonate should be prudent.

β-ketothiolase deficiency; Ketoacidosis; Children

2017-06-26

2017-08-16)

(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

重庆医科大学附属儿童医院 重庆，400014

白科，E-mail: baike0052032@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.013