舒肝解郁胶囊治疗抑郁障碍的成本-效用分析

王海兵 谷玉娟,2 刘小亚 李 磊 徐 磊 朱文涛

舒肝解郁胶囊治疗抑郁障碍的成本-效用分析

王海兵1谷玉娟1,2刘小亚1李 磊1徐 磊3朱文涛4

目的 评价舒肝解郁胶囊治疗抑郁障碍的经济性。方法 构建为期 1年的抑郁障碍决策树模型和采用成本-效用分析评价舒肝解郁胶囊治疗原发性抑郁障碍的经济性，采用单因素和概率敏感性分析结果的稳定性。结果 1年期间，西酞普兰的成本为2718.84元，帕罗西汀为3126.60元，舍曲林为3862.21元，舒肝解郁为4031.20元，氟西汀为4234.12元；西酞普兰获得的QALYs为0.7211，帕罗西汀为0.7032，舍曲林为0.7217，舒肝解郁胶囊为0.7138，氟西汀为0.7136。以2016年3倍人均GDP作为阈值，最终经济性的判断依次为西酞普兰、舍曲林、舒肝解郁、氟西汀、帕罗西汀；单因素敏感性分析不影响研究结论，概率敏感性分析影响研究结果判断。结论 舒肝解郁胶囊的经济性优于氟西汀和帕罗西汀，值得指南和临床推广。

抑郁障碍；舒肝解郁胶囊；网状Meta分析；决策树模型；成本-效用分析

抑郁障碍是指各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍。根据国际精神疾病流行病学调查资料[1]，抑郁障碍的终生患病率为3.0%～16.9%，大多数国家为8%～12%；亚太地区资料显示为1.1%～19.9%。根据2014年《自然》杂志[2]报道的全球抑郁障碍流行病学情况，中国的抑郁障碍患病率为 3.02%。根据世界卫生组织（WHO）全球疾病负担的研究，抑郁障碍占非感染性疾病所致失能的比重为10%，预计到2020年将成为仅次于心血管病的第二大疾病负担源。研究也预测从1990—2020年，中国的神经精神疾病负担将从14.2%增至15.5%，加上自杀与自伤，将从18.1%升至 20.2%，占全球疾病负担的 1/5。翟金国[3]等调查2008—2010年山东省抑郁障碍年人均总经济花费数据上升18 673.86元，直接经济花费为6612.43元，间接经济花费为12 102.87元。随着对抑郁障碍认知水平的提高，接受门诊和住院治疗的比例将有所上升，抑郁障碍给家庭和社会造成的经济负担会更重，为此评价研究更具经济性的临床药物迫在眉睫。近年来，中成药用于抑郁障碍治疗的研究越来越多，中医“辨证施治”有标本兼治、固本培元的功效。抑郁障碍临床辨证多以肝郁为核心，舒肝解郁胶囊与此辨证相符，在临床治疗中得到广泛应用。本研究构建决策树模型模拟原发性抑郁障碍为期1年的治疗，采用成本-效用分析评价5种抗抑郁药物的经济性，通过单因素敏感性分析和概率敏感性分析判断基础分析的稳定性。

1 资料与方法

1.1 评价对象 原发性抑郁障碍患者，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）[4]抑郁障碍发作诊断标准，中国18岁以上的单相抑郁障碍患者。

1.2 模型设计

1.2.1 干预措施 临床治疗过程中为治疗抑郁障碍的发作，改善抑郁障碍高复发性疾病的预后，防止复燃及复发，根据指南[5]推荐倡导全病程治疗策略，分为急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗。对于急性期治疗达到痊愈的患者，指南建议急性期、巩固期和维持期采用同一种药物进行治疗。本研究中评价的药物为舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舒肝解郁胶囊，其用法用量符合药品说明书和指南推荐的意见。

1.2.2 模型结构 决策树模型结构参考《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》[5]《中国抑郁障碍防治指南（第一版）》的临床路径图[6]和国外抑郁障碍药物经济学评价研究[7]来构建。本研究中决策模型分为5个决策节点，决策节点后分为临床痊愈、临床有效和临床无效；其具体模型结构见图1。

图1 原发性抑郁障碍决策树模型结构

急性期治疗达到临床痊愈的患者可进入巩固治疗；巩固治疗期间患者的服药剂量和急性期相一致，时间为6个月；巩固期治疗结束后患者进入维持治疗；维持治疗期间患者的服药剂量和急性期相一致，指南推荐维持期治疗可持续2～3年，因本研究只评价治疗1年的经济性，因此根据剩下的时间长短计算。

急性期治疗为临床无效的患者；抗抑郁药会在服药后2～4周内产生治疗效果，若该药品无效，服用 4周后则更换为其他抗抑郁药进行急性期治疗。经过换药治疗后达到临床痊愈的患者进入巩固治疗和维持治疗。经过换药治疗后无效的患者在服药的同时添加增效剂，此时抗抑郁药和增效剂同时服用；患者服用增效剂后达到临床痊愈，可进入巩固治疗和维持治疗。患者服用增效剂仍未达到临床痊愈，则进行入院治疗。

急性期治疗为临床有效的患者；继续使用该药治疗 8周。经过治疗，药品的临床疗效可分为临床痊愈和无效（此时未达到临床痊愈均为无效）。达到临床痊愈，患者可进入巩固治疗和维持治疗。临床无效的患者，需要换用其他抗抑郁药进行急性期治疗，经过 8周治疗，疗效达到临床痊愈，则进入巩固治疗和维持治疗。仍无效的患者，对于两次出现抗抑郁药无效的情况，可在服药的同时添加增效剂，此时抗抑郁药和增效剂同时服用；对于患者服用增效剂后治疗 8周达到临床痊愈时，则进入巩固治疗和维持治疗。若患者服用增效剂仍未达到临床痊愈，则进行入院治疗。

1.2.3 研究假设 ①在治疗过程中，若首次服用的药物无效，需要更换抗抑郁障碍的药物时，本研究假设更换为指南推荐的一线抗抑郁药；②患者经过急性期治疗后的临床疗效为临床有效，继续服用该药的临床痊愈率与首次服用该药的临床痊愈率相一致；③两次服用抗抑郁药后均无效的患者使用增效剂，本研究假设使用的抗抑郁药增效剂均为碳酸锂缓释片。

1.3 模型数据

1.3.1 成本 本研究的研究角度为医疗保健系统角度。

1.3.1.1 成本确认 只计算 5种干预方案的直接医疗成本，因本研究是基于文献的研究，不良反应产生的成本、合并用药的成本等难以测算，在本研究中不予以测算。所以本研究中测算的费用主要有：①5种药品的费用；②换用其他一线抗抑郁药的费用；③增效剂的费用；④所有治疗均无效后进入医院住院治疗的成本。所有成本数据都已按3%贴现率贴现到2016年。

1.3.1.2 成本测量 ①5种评价药品、一线抗抑郁药品、增效剂的单剂量价格来自于药智网各省最新的中标价格均值，根据单剂量费用、用法用量计算成本；②进入医院进行住院治疗，其住院成本根据 2012年国家卫生计生委发布的临床路径中抑郁障碍患者住院费用来计算，具体数据见表1。临床路径中参考费用标准为9000～22 000元，本研究以15 500元计算，贴现至2016年为16 937.27元。

表1 概率敏感性分析的变量

1.3.2 效用值 本研究采用质量调整生命年（QALY）作为临床产出指标进行成本-效用分析。目前，国内缺乏抑郁障碍的效用研究，国外在该领域的研究较为充分，在多个经济学评价中已得到广泛应用，本研究的健康效用值来自国外数据[8]。抑郁障碍患者各健康状态的健康效用值具体见表2。

表2 抑郁障碍患者健康效用值

1.3.3 转移概率 转移概率主要包括：①原发性抑郁障碍患者经过 5种干预措施急性期治疗后达到临床痊愈和临床有效的概率，来源于文献[9]，具体见表3；②来源于指南意见[10]：⑴抑郁障碍患者首次服用抗抑郁药无效时，采用换药进行治疗，指南的意见为首次使用抗抑郁药无效的患者，换用其他抗抑郁药有效的概率下降 15%～20%，本研究采用17.5%，减效的基础为首次服用抗抑郁药的临床痊愈率；⑵抑郁障碍患者经过换药进行急性期治疗后，仍然无效的患者，加用锂盐可增效40%～50%，本研究采用45%、40%和45%作为敏感性分析的增效率；增效的基础为换药治疗的有效率；⑶患者治疗达到临床痊愈进入巩固治疗的概率为1，患者从巩固治疗进入维持治疗的概率为1；⑷患者经过两次急性期治疗和一次加增效剂治疗进入医院进行住院治疗的概率为1。

表3 急性期治疗的转移概率

1.4 成本-效用分析 虽然国内目前还没有关于经济学评价的阈值标准，但可以根据WHO对阈值的规定：当增量成本效果比（ICER）在国家人均国内生产总值（GDP）的1～3倍之间，即认为该治疗方案具有经济性；若ICER大于3倍人均GDP，则认为不具有经济性，若小于1倍GDP，则该方案非常具有经济性。因此，本研究采用2016年我国3倍人均GDP（53 980.00元）[11]161 940.00元作为阈值。

1.5 敏感性分析 药物经济学研究中所用的变量较难准确地测量出来，研究中应用的数据具有不确定性和潜在的偏移。为分析研究结果的局限性和稳定性，应用TreeAge软件，对成本和效用值变量采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析，由于本研究中转移概率来源于单组率Meta分析和网状Meta分析得出，变动范围较小，故不进行敏感性分析。

2 结果

2.1 成本-效用分析 5种抗抑郁药治疗原发性抑郁障碍1年累积产生的成本和获得的QALYs详细情况见表4。

表4 5种抗抑郁药治疗原发性抑郁障碍的成本-效用分析

西酞普兰与帕罗西汀、舒肝解郁胶囊、氟西汀相比，西酞普兰的成本更低，获得的QALYs更多，西酞普兰更具有经济性。西酞普兰与舍曲林相比，舍曲林的成本更高，获得的QALYs更多，ICUR为1905 617.00元，大于2016年3倍人均GDP的161 940.00元，获得1个QALY所多花费的成本在阈值范围内不可接受，因此西酞普兰更具有经济性。综上所述，西酞普兰在 5种干预措施中经济性最好。

舍曲林与帕罗西汀相比，花费的成本更高，效果更好，ICUR为39 762.70元，小于2016年3倍人均GDP，获得1个QALY所多花费的成本在阈值范围内可接受，因此舍曲林更具有经济性。舍曲林与舒肝解郁胶囊、氟西汀相比，获得的QALYs更多，成本更低，舍曲林为优势方案。因此，在帕罗西汀、舍曲林、舒肝解郁胶囊、氟西汀中舍曲林的经济性最好。

舒肝解郁胶囊与帕罗西汀相比，所花费的成本更高，效果更好，ICUR为85 339.62元，小于2016年3倍人均GDP，获得1个QALY所多花费的成本在阈值范围内可接受，因此舒肝解郁胶囊更具有经济性。舒肝解郁胶囊与氟西汀相比，获得QALYs更多，成本更低，舒肝解郁胶囊为优势方案。因此，舒肝解郁胶囊、帕罗西汀、氟西汀中，舒肝解郁胶囊的经济性最好。

氟西汀与帕罗西汀相比，氟西汀的成本更高，获得的QALYs更多，ICUR为46 665.50元，小于2016年3倍人均GDP，获得1个QALY所多花费的成本在阈值范围内可接受，因此氟西汀更具有经济性。

综上所述，5种抗抑郁药治疗原发性抑郁障碍的经济性顺位显示，西酞普兰最具有经济性，其次为舍曲林、舒肝解郁胶囊、氟西汀、帕罗西汀。

2.2 敏感性分析

2.2.1 单因素敏感性分析 运用 TreeAge Pro 2011软件对以 5种药物为主的干预措施的成本和各状态的效用值参数进行单因素敏感性分析，意愿支付值（Willing to Pay,WTP）设置为161 940.00元（2016年3倍人均GDP），绘制飓风图如图2所示。对结果影响较大的因素舍曲林和西酞普兰单剂量的费用变量，分别对以上几个变量进行分析，每个变量取值的变化不会影响经济性的判断。

图2 原发性抑郁障碍成本-效用分析单因素敏感性分析旋风图

2.2.2 概率敏感性分析 本研究以 1000例为样本量，进行1000次蒙特卡洛模拟模拟，验证不同概率下的结果差异。概率敏感性分析则可以对多个不确定因素根据变量的概率分布同时进行模拟分析。本研究假设成本服从Gamma分布、转移概率和效用值服从 beta分布，通过估计散点在意愿支付以下点的百分比产生成本可接受曲线（图3）。

图3 原发性抑郁障碍成本-效用分析成本可接受曲线

当支付意愿在0元和161 940.00元之间变化时，5种干预措施治疗原发性抑郁障碍1年的成本可接受曲线显示，西酞普兰的可接受概率最高，氟西汀和舍曲林的可接受概率相当，舒肝解郁解郁胶囊和帕罗西汀的可接受概率相当。当支付意愿为3倍GDP时，西酞普兰的可接受概率为96.4%，氟西汀的可接受概率为1.2%，帕罗西汀的可接受概率为1.1%，舍曲林的可接受概率为1.2%，舒肝解郁胶囊的可接受概率为0.1%，可见西酞普兰的可接受概率最好，最有可能成为优势方案。从图和数据中可以看出，除西酞普兰的可接受概率较高，其他 4种干预措施的可接受程度相差很小。

3 讨论与结论

3.1 讨论 在成本测算时，由于数据的可获得性问题，本研究中总成本的测算未对不良反应产生的费用、合并用药的费用和间接成本进行计算。从本研究中的Meta分析部分可以看出，4种化学药物的不良反应发生率大概是舒肝解郁胶囊的两倍，但由于数据所限，未计算不良反应产生的费用，因此若对不良反应的费用予以计算，则舒肝解郁胶囊的经济性更能得到凸显。在临床实际诊疗中，病情的严重程度会影响治疗合并症状（如失眠等）用药的成本，但未对抑郁障碍患者的病情严重程度的轻度、中度、重度进行区分，针对合并症状的用药本研究未予以考虑；但本研究中的疗效部分来自于基于随机对照临床试验的Meta分析，组别间轻度、中度、重度的比例相当，合并用药成本组间差异比较小，因此不会对研究结果产生较大的影响。

根据指南可知，抑郁障碍复发率高达 50%～85%，其中50%的患者在疾病发生2年内复发。因数据难以获得，本研究中未考虑患者的复燃和复发情况；如果考虑抑郁障碍的复发和复燃情况，决策树模型也将会更加复杂。

因目前缺乏针对中国人群测量的效用值，因此本研究采用国外的效用值进行研究。效用值与患者所处的地域、文化背景等均有关系，本研究中的效用值可能与中国人群抑郁障碍的效用值存在差别。以上关于效用值的问题均对各治疗方案获得的QALYs有一定影响，对获得QALYs的值也会产生一定的影响，但对组间的经济性判断结果影响较小。

本研究评价的 5种抗抑郁药的药品费用采用全国的招标价格，能代表全国的价格水平。健康产出效果指标的数据来源于基于随机对照临床试验的Meta分析，对于抑郁障碍患者具有一定的代表性，但是本研究纳入的文献均为随机对照临床试验，在实际临床治疗过程中，各类抗抑郁药的不良反应均会影响患者的用药依从性，因此实际治疗过程中患者的用药依从性和临床试验存在差异，临床效果也可能存在差异。

3.2 结论 舒肝解郁胶囊治疗原发性抑郁障碍，经济性评价结果表明，以舒肝解郁胶囊为基础的抗抑郁方案治疗 1年的经济性优于氟西汀、帕罗西汀。药品的价格和效用值单一变动不影响经济性的判断，而整体变动则影响经济性的判断。通过评价可得出，舒肝解郁胶囊治疗原发性抑郁障碍的疗效确切，并具有一定的经济性，值得临床推广和指南推荐。

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Cost - effectiveness Analysis of Shugan Jieyu Capsule in Treating Depression

Wang Haibing Gu Yujuan Liu Xiaoya Li Lei Xu Lei Zhu Wentao

Objective To evaluate economy of Shugan Jieyu Capsule in the treatment of depression.Methods To construct 1 year decision tree model of depressive disorder and to evaluate the economy of Shuganjieyu capsule in the treatment of primary depressive disorder by cost-utility analysis.The one-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to determine the stability of the basic analysis.Results The cost of Citalopram is 2718.84 yuan,Paroxetine is 3126.60 yuan,Sertraline is 3862.21 yuan,Shugan Jieyu capsule is 4031.20 yuan,Fluoxetine is 4234.12 yuan;Citalopram obtained 0.7211 QALYs,Paroxetine is 0.7032,Sertraline is 0.7217,Shugan Jieyu capsule is 0.7138,Fluoxetine is 0.7136.The one-way sensitivity analysis do not affect the conclusion of the study,and the probability of sensitivity is determined by the three-fold per capita GDP as the threshold,and the final economic judgment was Citalopram,Sertraline, Shugan Jieyu capsule,Fluoxetine and Paroxetine Analysis of the impact of research results to determine.Conclusion Economy of Shugan Jieyu capsule is better than fluoxetine and paroxetine,The safety of Shugan Jieyu capsule is less than four kinds of chemicals,Shugan Jieyu capsule is worthy of guidance and clinical application to promote.

Depression;Shugan Jieyu Capsule;Network meta-analysis;Decision Tree;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.09.002

1中国中药协会中药药物经济学专业委员会，北京 100101

2北京康派特医药科技开发有限公司，北京 100101

3成都康弘药业集团股份有限公司，四川成都 610000

4北京中医药大学中药药物经济学评价研究所，北京 100101

王海兵，硕士研究生。研究方向：药物经济学评价。E-mail：15150412002@163.com

朱文涛，教授。E-mail：wentao67@126.com