单克隆抗体药物的研究进展

王鸿姣

摘要：由于抗体的特异性强，灵敏度高，使得由其制备的药物具有高度的靶向性，疗效好，而成为生物医药界的研发热点，本文就单抗药物的发展，单克隆抗体的分类及应用，进行综述。

关键词：抗体药物；单克隆抗体；抗肿瘤；靶向

1975年Kohler和Milstein在体外利用免疫的小鼠脾细胞和骨髓瘤细胞的融合，成功地创建了淋巴杂交瘤细胞技术，定向产生针对一种抗原决定簇的单克隆抗体（McAb）。其纯度较高、作用效果明显、价格低廉、来源稳定并且可以大批量生产，这就为抗体的应用提供了必要条件。

一、抗体药物的发展

抗体药物也叫单抗药物，经历了三代的发展。第一代抗体药物是由动物产生的多价抗血清，对于一些由细菌感染的疾病早期有显著疗效。第二代抗体药物主要是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。主要在病毒性感染、恶性肿瘤、自身免疫系统疾病等难治疗性疾病的诊断、预防、治疗和蛋白质纯化等方面显示了重要作用。但是通过杂交瘤技术制备的单抗，在人体内会产生严重的免疫反应，即人抗小鼠抗体反应（HAMA），导致异蛋白被迅速清除。为改善这一问题，出现了第三代抗体药物，即基因工程抗体，其主要包括人源化抗体、单价小分子抗体（单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体及抗体融合蛋白。

二、单抗药物的分类

单克隆是指由一个细胞经无性繁殖而形成的遗传性状完全相同的细胞群。从体内分离一个B淋巴细胞，该细胞能针对某一抗原决定簇产生单一抗体，再通过纯种培养，使其所产生的抗体只有一种。这种由单一克隆的B淋巴杂交瘤细胞产生的、能够识别抗原分子上某一特定抗原决定簇的抗体，称单克隆抗体（McAb，简称单抗）。

一般单抗药物分为：治疗疾病（主要是肿瘤）的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物和治疗其他疾病的单抗。单抗药剂通常把细胞表面的与疾病相关抗原或特定受体作为靶点。

（一）治疗肿瘤的单抗药物

（1）曲妥珠单抗。曲妥珠单抗能特异性识别细胞表面蛋白HER-2，该蛋白由人类表皮生长因子受体一2调控的，使其通过内吞作用离开细胞膜进入核体内，从而抑制其介导的信号转导，起到治疗肿瘤的作用。是一种作用于乳腺癌的重组人源化IgG单克隆抗体。Colomer等试验表明，乳腺癌细胞表面的过表达与细胞的恶性转化与HER-2相关，因此它也是肿瘤治疗的靶向抗原。

（2）Nimotuzumab（商品名泰欣生）。泰欣生于2008年成功上市，是我国第一个基因工程抗体药物。其人源化程度达95%，主要受体为过度表达的肿瘤组织表皮生长因子（EGFR），该药物可阻断EGFR与配体的结合，并且可抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的凋亡，主要用于表达阳性的晚期鼻咽癌等的靶向治疗，为我国重组抗体药物发展提供了宝贵的经验。

（二）抗肿瘤单抗偶联物

（1）放射性免疫偶聯物。放射免疫偶联物（Immunoconjugate）是将高活性放射性核素偶联在由肿瘤细胞相关抗原的刺激下，产生有特异性亲和力的抗体上，在体内利用抗体，特异性的结合到靶向肿瘤组织，借助放射性核素的电离辐射效应杀伤肿瘤细胞或抑制其生长，既能对肿瘤进行近距离内照射治疗，也减少了对正常组织的损伤。其实质为由放射性核素产生的放射线直接损伤或断裂DNA分子，产生自由基，损伤生物大分子，导致细胞损伤。

（2）免疫毒素。免疫毒素类抗肿瘤Mab药物能够特异性识别肿瘤细胞表面的受体或靶抗原，然后将毒素释放到肿瘤细胞内，抑制蛋白质的合成、改变信号的传递途径，从而杀死肿瘤细胞而不伤害机体内的正常细胞。对于人皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，目前使用美国FDA已经批准了的白喉毒素与白细胞介素2重组的免疫毒素ONTAK。

（3）化学免疫偶联物。化学免疫偶联物是通过药物分子上羟基、氨基等特殊的功能基团，将单抗与治疗药物进行偶联，再利用Mab的靶向作用结合到肿瘤细胞的表面，使得偶联物内化，所携带的化学药物游离出来，通过抑制细胞核酸的复制和翻译过程，破坏细胞核酸或蛋白功能等方式来杀伤肿瘤细胞，选择性的发挥治疗作用，避免药物对其他正常组织的毒害作用。例如阿霉素、甲氨嘧啶、平阳霉素等药物利用抗体对肿瘤细胞的高度特异性，能准确的到达并杀死肿瘤细胞，所以在化疗中已被广泛应用。

（三）治疗其他疾病的单抗

1.贝利单抗

IymphoStat-B是通过键合并中和可溶性B细胞活化因子（BAFF），通过抑制BAFF蛋白的分泌来减少体内异常B细胞的数量，从而治疗系统性红斑狼疮。由骨髓细胞分泌的BAFF在B细胞成熟、存活以及免疫球蛋白转化重组过程和T细胞共刺激方面发挥作用，属于一种人源性单抗。

2.在器官移植中的应用

1997年12月美国FDA批准Zenapax上市，是第一个无严重不良反应的免疫抑制剂，属于一种人源化单抗，靶向CD25抗原。它通过抑制IL-2与其受体的结合而阻断IL-2信号通路，进而阻断免疫反应的发生。

3.在病毒感染中的应用

1998年，FDA批准palivizumab用于治疗下呼吸道感染合胞病毒的婴幼儿，其靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白A抗原表位，治疗病毒性肺炎和支气管炎效果显著，对高危婴幼儿也有很好的预防作用。2003年6月，FDA最新批准马珠单抗（Omalizumab）上市，作用于肥大细胞，是一种人源化单抗，与IgE竞争性的和嗜碱粒细胞表面IgE受体结合，限制过敏反应介质的释放程度。用于治疗成人及12岁以上青春期中、重度哮喘患者，可显著改善哮喘患者的症状及肺功能，减少哮喘恶化的发作次数和糖皮质激素的用量，安全性高，具有很好的耐受性。

靶向性是单克隆抗体药物治疗的主要特征，在治疗肿瘤细胞时，也正是利用这一特点来干预肿瘤的发生和发展。随着生物医学的不断发展，靶向性更高、药效更强的单抗也一定会出现。但是由于单抗的异源性，给患者带来了严重的抗体反应，也降低了单抗的效价。因此，改造异源性单抗和研制人源性单抗成为单抗研究的重要方向。endprint