葡萄糖酸钙口服液析晶原因及改进分析

闫明寅

哈药集团三精制药有限公司 150000

葡萄糖酸钙口服液析晶原因及改进分析

闫明寅

哈药集团三精制药有限公司 150000

目的：对葡萄糖酸钙口服液的制备工艺进行研究，希望在制备的过程中将最优化的制备方案制作出来。方法：使用通氮气流法将葡萄糖酸钙口服液的稳定性进行研究，让这个制剂在空气中放置的时间可以更长，同时不会影响制剂的成分性状。结果：实验过后发现这种方法使用起来较为方便，同时通过实验人员的反复试验发现，这种方法可以让制剂的稳定性得到维持，不仅不会让制剂的性状发生任何改变，也可以维持制剂在空气中暴露更长的时间。结论：这种制备方法工艺简单，质量较为可靠，值得医药制备人员的大面积推广与使用。

葡萄糖酸钙；制备；结晶析出

葡萄糖酸钙口服溶液，适应症为用于预防和治疗钙缺乏症，如骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病以及儿童、妊娠和哺乳期妇女、绝经期妇女、老年人钙的补充。钙是人类生命主要的构成元素之一，同时是骨骼的主要构成物质。在人的身体的功能性发挥中具有重要的地位，是保持神经与肌肉功能的主要物质之一。最为重要的是人身体中的细胞膜与毛细血管的通透性主要依靠钙的维持。

通过专家在近些年的研究，临床上的可以进行使用的钙元素品种多达上百种，但是葡糖糖酸钙在其中属于补充钙元素效果较为突出的一种，在人们的日常生活中使用起来也较为方便。但是实验人员通过制备实验发现这种物质在制备过程中如果放置时间较长可能会出现结晶的困扰，文章中针对葡萄糖酸钙制备过程中遇到的结晶问题进行了研究，希望得到的结论可以给相关工作人员带来帮助。

1 处方与工艺

1.1 处方组成

葡萄糖酸钙粉100g、氢氧化钙0.5g、乳酸5ml、蔗糖200g、香精适量,蒸馏水加至1000mL。1.2制备工艺比较两种不同的制备工艺,并将样品常温下留样观察10d。发现制剂稳定性与工艺有关,结果见表 1。工艺Ⅰ :将处方中所有原料依次加入适量沸蒸馏水中溶解后,定量,降温至40℃左右,过滤、灌装、灭菌即得。工艺Ⅱ:将处方中所有原料依次加入适量沸蒸馏水中溶解后,定量,降温至40℃左右,用氮气流通 5min,过滤灌装(药瓶临用前通氮气),灭菌即得。

表1 不同配制工艺对制剂稳定性的影响

2 质量控制

2.1 性状和检查

本品为无色或淡黄色澄清液体,气芳香,味道酸甜。溶液的澄清度、相对密度、pH值等均符合“中国药典”2005年版二部葡萄糖酸钙口服液项下有关的各项规定。

2.2 含量测定

精密量取上述不同工艺样品各 5.0mL置锥形瓶中,加水稀释成 100mL,加氢氧化钙试液 15mL与钙紫红素指示剂 0.1g,用EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)滴定至溶液自紫色转变为蓝色每毫升 EDTA-2Na滴定液(0.05mol·L- 1)相当于 2.42mg的C12H22CaO14·H2O。测定结果与不同厂家生产的葡萄糖酸钙口服液相比较,结果见表2。

表2 不同厂家葡萄糖酸钙口服液测定结果

2.3 低温和长期稳定性试验

将上述不同工艺成品,按照试验要求观察,结果表明:低温和长期试验条件下工艺I样品有结晶析出,时间越长,结晶析出越多,并且Ca2+含量急剧下降;工艺Ⅱ样品未发现结晶析出,质量在观察期内稳定。可见工艺对该制剂有较大的影响,工艺Ⅱ的稳定性要优于工艺Ⅰ。见表3。

表3 低温和长期试验条件下稳定性考察结果

3 结晶析出原因

取 3份同样结晶样品溶液各 100mL,测定该结晶样品溶液的中的Ca2+含量;另在各样品中加入0.1molL- 1的盐酸滴定液,致结晶溶解,测定Ca2+含量,结果见表4。

表4 滴定前后Ca2+的含量

从试验结果可知,滴定前,溶液析出结晶, Ca2+含量下降,经分析结晶成分主要是CaCO3,加入0.1mol·L- 1的盐酸滴定液,结晶溶解,溶液中 Ca2+含量升高,由此可见,造成该制剂结晶析出的主要原因是生成了CaCO3沉淀,来源主要是溶液中或空气中的CO2溶解其中所致。

4 讨论

4.1 这种制剂属于过饱和溶液，在配置的步骤开始之前需要将这种溶液中的CO2

进行排除，防止CO2在实验的过程中与其他的物发生反应，影响制剂的稳定性。同时实验人员开展实验步骤之前可以使用蒸馏水煮沸的方法将溶液中的其他杂质进行排除处理。其中在实验环节中需要进行注意的是将加热的时间控制的稍长一些，因为葡萄糖酸钙这种物质属于易溶于水的物质，实验人员可以将加热的时间控制在30分钟左右，让葡萄糖酸钙与水进行充分的融合。通过实验可以得到的结论是制备工艺Ⅱ要优于制备工艺Ⅰ。

4.2 实验上的溶液制备工作人员需要将灌装的温度控制在40℃左右，这种温度上的制定是为了让制剂的稳定性得到良好的把持。同时实验人员也需要将灌装步骤上的使用时间进行控制，防止空气中的 CO2与溶液中的钙元素进行接触，发生化学反应，导致溶液的稳定性或是溶液的洁净度出现任何问题。

CaCO3(在75℃时100mL水中可溶解0.0018g),从而加速沉淀。灌装温度过高不利于操作,40℃左右比较适宜。

4.3 本品灭菌温度用121℃流通蒸汽灭菌45min为宜,使晶核完全溶解,温度不宜过高,否则易拉瓶盖会松动,密封不好与空气接触造成结晶析出;灭菌时间不宜过长,因为溶液中含有糖份,温度过高和时间过长糖会焦化,影响制剂口感。4.4 制剂的稳定性和原料的纯度有很大的关系。原料不纯,溶液易产生不溶性草酸钙,从而导致溶液结晶析出,因而葡萄糖酸钙粉在配制前应先溶解后过滤,进行预处理。

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