男性乳腺癌的研究现状

2017-09-16鲁英刘佩唐金海

中国肿瘤外科杂志 2017年4期

鲁英，刘佩，唐金海

综述与讲座

男性乳腺癌的研究现状

鲁英，刘佩，唐金海

男性乳腺癌是发生在男性中一种少见且特殊的恶性肿瘤，在全部乳腺癌中占比小于1%。由于生理因素等差异，男性乳腺癌发病率远低于女性乳癌。由于男性对自身患乳腺癌风险的意识不高，导致男性乳腺癌患者不能及时诊断而常延误病情。现结合近年来国内外相关文献，对男性乳腺癌的病因、诊断、治疗及预后等方面作一概述，进一步加强临床医生及患者对男性乳腺癌的了解和重视。

乳腺肿瘤；男性；诊断；肿瘤治疗方案；预后；综述

男性乳腺癌在全部乳腺癌中所占比例<1%[1]，且在男性癌症中所占比例也不到1%，每年发病率<1/10万[2]。一项流行病学研究显示，男性乳腺癌的发病率每年增加1%[3]，且随着年龄逐渐升高[4]。由于男性对自身乳腺关注度不高，即使发现早期症状也不能及时就诊，容易延误病情。为了改善男性乳腺癌患者的预后，提高生存率，我们应尽可能做到早期诊断，对患者病情充分评估后，尽早采取最安全、有效的个体化和综合性的治疗措施。

1 病因

男性乳腺癌的确切发病原因目前尚不清楚，可能有以下原因：①遗传因素：BRCA1，BRCA2，P53，PTEN，PALB2，RAD50和CDH1等都是乳腺癌发生的易感基因，其中BRCA，尤其是BRCA2在男性乳腺癌易感性中有重要作用，约10%的男性乳腺癌与这些基因的突变相关[5]。②体内激素水平：雌激素的作用增强或者雌、雄激素作用的不平衡是男性乳腺癌发生的危险因素[6]，如男性乳房发育症、睾丸炎/附睾炎，Klinefelter综合征等。③环境因素：暴露于电磁场环境或者夜间暴露于光线下是男性乳腺癌发生的重要危险因素，且暴露的持续时间对男性乳腺癌的发生有很大影响[7]。此外，长期暴露于高温及苯乙烯、甲醛等环境也易诱导男性乳腺癌的发生[8]。④其他可能危险因素：肥胖、缺乏体育锻炼、酒精的摄入等。

2 临床特点及诊断

对于大部分男性乳腺癌患者，主要是以可触及的无痛性肿块为首发症状。据统计，约85%的男性乳腺癌患者会出现无痛性肿块，以左侧多发，质地较硬，边界不清，活动性较差多见[9]。由于男性乳腺组织较少，乳腺更贴近胸壁，且乳头乳晕下有丰富的淋巴管网，乳腺癌细胞易穿透乳腺组织侵犯区域淋巴结，因而腋窝淋巴结转移较常见[10-11]。其他症状，包括乳头溢血，皮肤破溃，乳房疼痛或肿胀，或与转移性疾病相关的其他症状[12]。男性乳腺癌发病年龄偏大，国外报道发病年龄为65～67岁，国内报道发病年龄为50～60岁，较女性发病年龄晚5～10年，且呈单峰发病的特点[13]。

临床男性乳腺癌的检查方法与女性乳腺癌基本相同，主要包括乳腺超声检查、乳腺钼靶检查、乳腺MRI、乳管镜检查、细针穿刺细胞学检查以及乳腺活组织检查。

3 组织学类型及基因组学

与女性乳腺癌患者相同，男性乳腺癌最常见的组织学亚型是浸润性导管癌，其次是原位导管癌，浸润性小叶癌相对罕见[14]。可能与男性正常乳腺组织主要为导管成分构成有关。在病理分型中，Nilsson等[15]研究表明，男性乳腺癌以Luminal A型和Luminal B型多见，且比例高于女性乳腺癌。目前，尚无明确的临床研究表明男性乳腺癌不同分子亚型与其预后具有相关性。据报道，男性乳腺癌与女性乳腺癌患者相比，更易表达雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)[16]，而男性乳腺癌人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性率与女性乳腺癌类似[17]。

随着精准医学的提出，一些关于男性乳腺癌的基础研究被陆续报道。已知的如细胞周期检查点激酶2(CHEK2)基因、雄激素受体(AR)编码基因及激素相关CYP17基因会增加乳腺癌的发病危险性。最近一项关于男性乳腺癌的全基因组关联研究显示，胸腺细胞选择相关高迁移率族3号基因(TOX3基因)和DNA修复基因(RAD51B)会使男性乳腺癌的发病风险增加[18]。Doebar等[19]认为，男性乳腺癌的发生可能与PIK3CA，GATA3和MAP2K4等基因突变有关。Yang等[20]认为，钠氢交换子调节因子1(NHERF1)A190D基因突变会降低人体对乳腺肿瘤细胞的抑制作用从而导致乳腺癌的发生。Vesuna等[21]发现，碱性螺旋-环-螺旋转录因子(TWIST1)对乳腺肿瘤的形成和转移有重要作用。还有一些学者证实，乳腺癌的发生发展可能与一些信号通路相关。Atmaca等[22]证实，通过抑制PI3K/Akt和ERK1/2信号转导通路可以抑制乳腺癌细胞的活性。Kong等[23]证实，microRNA-27a(miR-27a)可靶向作用SFRP1，通过调节Wnt/β-catenin信号通路来调节乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

4 治疗

目前，由于男性乳腺癌病例临床数据有限，无法进行大规模的前瞻性随机对照研究，推荐的男性乳腺癌治疗指南多借鉴绝经后女性乳腺癌。治疗方案以手术治疗为主，再综合患者具体情况，辅助放化疗、内分泌治疗以及靶向治疗。

4.1 手术手术方式需根据肿瘤分期及患者意愿综合考虑，选择最合适的手术方式。同女性乳腺癌，乳腺癌改良根治术或单纯乳腺切除术是治疗男性乳腺癌的主要术式。由于男性患者更易发生腺体外浸润及腋窝淋巴结的转移，加之男性乳腺癌患者一般不宜行保乳手术治疗，微创手术在近年来不断开展，有乳腔镜下手术、麦默通微旋切及消融治疗，其中消融治疗包括射频、高能聚焦超声、冷冻及激光消融等，但其疗效仍有待于进一步的研究。

腋窝淋巴结的处理。随着医学技术的不断提高，前哨淋巴结的检测结果可提示患者是否需行腋窝淋巴结清扫。而男性乳腺癌患者行前哨淋巴结活检时的阳性率显著高于女性乳腺癌患者[24]，因此对男性乳腺癌患者多需施行腋窝淋巴结清扫术。

4.2 化疗研究显示，辅助化疗能够减少男性乳腺癌复发并提高患者生存率[25]。但关于男性乳腺癌化疗的资料有限。选择化疗方案时一般参照女性乳腺癌化疗方案，同时需考虑患者个体差异，化疗时期、化疗方案也应该个体化选择。目前认为，需要进行化疗的指征为：有淋巴结转移、原发肿瘤较大、激素受体阴性的有转移癌[10]。Cutuli等[26]的研究显示，含蒽环类和紫杉类的化疗方案可用于男性乳腺癌的治疗，26%男性乳腺癌患者术后主要以蒽环类药物进行治疗，这些患者的总生存率显著提高。Giordano等[27]的研究表明，蒽环类药物联合他莫昔芬辅助治疗能够改善乳腺癌患者的无瘤生存率和总生存率。美国M.D Anderson癌症中心的经验是：对于肿瘤直径>1 cm的患者及有淋巴结受累的患者给予化疗。没有淋巴结受累的患者给予以蒽环类为基础的化疗方案；有淋巴结受累的患者给予联合蒽环类和紫杉类的化疗方案[9]。

由于男性乳腺癌多为老年患者且常合并内科疾病，所以对化疗可能带来的获益和风险应充分评估。转移性男性乳腺癌因无法治愈，治疗应以减轻症状和提高生活质量为主，避免一些不必要的治疗。对于转移性复发性患者，如受体阴性或内分泌治疗失败，或疾病表现更具侵袭性，短时无病间期可考虑将姑息性化疗作为二线治疗方案。

4.3 放疗与女性乳腺癌相比，术后辅助放疗更多应用于男性乳腺癌患者，可能是男性乳腺癌发现时多处于局部中晚期。手术后进行放疗的指征包括肿瘤体积大，广泛侵及皮肤、乳晕或胸大肌，腋窝淋巴结受累，切缘已受侵等[28]。此外，有些会影响复发的因素也是放疗的指征，如多发病灶，病理学分级较差，肿瘤增殖率高，肿瘤周围血管内侵犯等。放疗剂量一般为50 Gy(2 Gy/次，25次)。射线应穿透患者胸壁，包括手术切口的皮肤、皮下组织和肌肉等。男性乳腺癌患者的年龄一般较女性乳腺癌患者大，其心肺功能相对较差，放疗时要注意患者心肺功能的保护。

4.4 内分泌治疗男性乳腺癌的内分泌治疗手段曾经有睾丸切除术、肾上腺切除术和垂体切除术等，由于这些有创的治疗手段会引起严重的不良反应，其逐渐被创伤较小的他莫昔芬等药物治疗所取代。由于男性乳腺癌患者的雌、孕激素受体表达阳性率较女性乳腺癌高，其内分泌治疗效果好于女性乳腺癌患者[29]。目前，内分泌治疗首选他莫昔芬， 20 mg/d，应用5年[30]。他莫昔芬对于内脏转移、骨转移和软组织转移均有疗效，效果与雌激素受体阳性率有关。Davies等[31]的研究表明，对ER表达阳性的乳腺癌患者，10年的他莫西芬治疗能够降低7年以后的复发率和10年以后的乳腺癌死亡率。因此，延长男性乳腺癌患者他莫昔芬的治疗时间，有可能获得更好的预后。他莫昔芬常见的不良反应包括体重增加、性功能障碍和血栓栓塞，约有20%的患者因不良反应停药，男性患者比女性患者更容易因不良反应而中断治疗[32]。Gennari等[33]认为：雌、孕激素受体阳性的男性乳腺癌患者接受5年的他莫昔芬治疗，可使5年无病存活率从28%提高到56%。芳香化酶抑制剂对男性乳腺癌的治疗也有相关报道。阿那曲唑和来曲唑都可以使男性体内的雌二醇水平降低50%～80%，但是同时会受到下丘脑-垂体轴反馈性释放促性腺激素作用的影响，睾酮的水平可增加1倍[34]。对于激素受体表达阳性的男性乳腺癌，NCCN指南不推荐直接应用芳香化酶抑制剂[35]。在应用芳香化酶抑制剂的同时，采用外科去势或药物去势的方法降低睾酮水平，能更好的发挥芳香化酶抑制剂的作用。

Ni等[36]使用基因表达微阵列发现在ER(-)/HER-2(+)乳腺癌患者中，AR信号能介导Wnt和HER-2信号通路的激活。而新的抗激素药物醋酸阿比特龙在免疫组化呈ER(+)或AR(+)的绝经后转移性女性乳腺癌患者中尚处于Ⅰ～Ⅱ期试验阶段[37]。对于雄激素受体阳性的乳腺癌患者需要进一步研究，以确定新的抗雄激素药物如恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙在AR(+)女性乳腺癌和男性乳腺癌患者治疗中的作用。

4.5 靶向治疗目前，对男性乳腺癌患者进行抗HER-2靶向治疗的报道较少。国内报道的1例转移性男性乳腺癌患者行抗HER-2靶向治疗的效果较好，与化疗联用时显示出了一定的疗效[38]。而Sousa等[14]研究显示，HER-2阳性男性乳腺癌辅助赫赛汀治疗并没有发现获益。尽管目前没有临床试验依据，但是可参照女性乳腺癌的适应证进行男性乳腺癌的抗HER-2靶向治疗。治疗前应向患者充分告知抗HER-2靶向治疗的作用及不良反应，并对患者进行个体化的风险和预后评估。

5 预后

虽然男性乳腺癌的发病率较低，但是由于男性的特殊生理特点，乳腺的脂肪较少，乳头乳晕下有丰富的淋巴管网，故易浸润皮肤和肌肉组织而引起感染和癌细胞的转移和扩散，且易引起淋巴结肿大。男性乳腺癌发病年龄较大，病程较长，就诊晚，故晚期病例较多。很多男性对其乳腺的异样不重视，从而延误病情，导致就诊时病情常发展到了中晚期。以上原因或许是男性乳腺癌与女性乳腺癌相比预后差、生存率低的原因。而张宏武等[39]研究却显示，如果校正了年龄与病期因素，男性与女性乳腺癌的生存率相似。

在一项包含135例男性乳腺癌患者的回顾性研究中，单因素分析结果显示，肿瘤大小、淋巴结转移、pTNM分期、HER-2状态、分子分型显著影响患者预后；多因素分析显示，肿瘤大小和淋巴结转移是影响其总生存和无病生存的独立预后因素，认为肿瘤大小和淋巴结转移可作为预测男性乳腺癌预后不良的独立指标。淋巴结转移数目越多预后越差，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键[40]。

6 总结与展望

关于男性乳腺癌的诊断、分期、治疗和预后的指南多来源于对绝经后女性乳腺癌患者进行的研究，而男性乳腺癌是一个与女性乳腺癌密切相关但又并不完全相同的疾病，两者在基因改变、组织亚型、激素受体表达等方面存在差异，提示在发病机制、对辅助治疗的敏感性及预后相关因素等方面可能有所不同。此外，对于具有乳腺癌的变性人的临床数据也非常有限。因此，对于男性乳腺癌，需要进行多中心、大样本的临床研究进一步探讨其临床特点及发生、发展的分子生物学机制。

目前，女性乳腺癌各亚型与分期的患者都有与之相对应的治疗方案，而对男性乳腺癌分子亚型的划分将是未来男性乳腺癌药物治疗的关键。随着医疗水平的提高、新抗癌药物的研发及治疗经验的不断积累，未来有望探索出一套精准和系统的男性乳腺癌治疗方案，进一步提高对男性乳腺癌的认识，根据患者病情、临床分期、组织亚型及病理分型等制定安全、有效的规范化、个体化的综合性治疗方案，改善患者预后，降低复发率，延长生存期，提高生活质量。

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