注射用血塞通与滤芯相容性研究

陈晨

哈尔滨珍宝制药有限公司

注射用血塞通与滤芯相容性研究

陈晨

哈尔滨珍宝制药有限公司

目的评估注射用血塞通与密理博公司的聚偏二氟乙烯滤芯相容性。方法测定在进行除菌过滤前后滤芯的泡点差异、流速差异及聚集性差异，以此评察血塞通药液与滤芯的相容性；对可获得的提取物进行紫外、红外及生物分析，对可提取物进行毒理学评估；通过微生物挑战试验，验证滤芯对细菌截留能力；对生产过程中溶液相关指标进行测定，评价滤芯对药液的影响。结果：泡点、流速及聚集性差异测定结果符合要求，毒理学评估结果符合要求，药液与滤芯之间无相互作用。结论：血塞通溶液与滤芯相容性良好，聚偏二氟乙烯滤芯可用于注射用血塞通样品生产时除菌过滤。

过滤系统；相容性；验证

药品在生产过程中的除菌过滤是在不影响产品质量的前提下，通过过滤系统(滤芯)去除药液微生物及不溶性微粒的工艺过程，该过程是注射剂产品生产过程中主要生产工序。注射剂在除菌过滤时选择合适的滤芯尤为关键，所用的滤芯与药液不应发生相互作用，即药液与滤芯之间的相容性要符合要求，如相容性不好，患者用药时会存在极大安全隐患，为保证患者用药安全，我们对注射用血塞通与滤芯相容性进行验证[1-3]，评价相容性是否符合要求。

1.实验材料及设备

密理博聚偏二氟乙烯（孔径0.22微米，10英寸）；注射用水、纯化水、药液；挑战微生物为B.diminuta美国标准菌库19146；密理博Integritest 4完整性测试仪，蠕动泵。

2.验证过程

2.1.泡点、流速及聚集性差异测定。

上述考察指标是药液与滤芯相容性是否符合指标的关键考察项，试验药液使用血塞通溶液作为浸泡液，注射用水作为后冲洗溶液，在22±4℃条件下用药液将滤芯浸泡16小时，测定泡点差异、流速差异及聚集性差异（测定结果均应小于5.0%），结果表明滤芯与药液相容性良好，详细测定结果见表1。

表1 差异测定

2.2 毒理学评估

实验开始前，将滤芯在121℃的条件下湿热灭菌30min，重复灭菌五次。然后在35℃的条件下置于无水乙醇中浸泡24小时。经离心后分析检测，确定聚偏二氟乙烯滤芯的最大析出物量为56.8mg，因此，处理一批注射用血塞通后，过滤最大析出物量约为56.8mg。采用相同处理方法，对所得浸提液进行紫外分析，在230nm至350nm进行紫外扫描，结果所有样品的紫外吸收均小于0.002，可见溶出物量极小，并且在无紫外吸收。采用溴化钾压片法对所得物进行红外光谱测定分析，结果红外吸收峰与聚乙二醇及聚乙烯比咯烷酮吸收峰一致，测定结果与滤芯成分相符。除进行上述试验研究外，我们委托默克密理博生物中心对浸出物[4]进行生物安全性试验，结果显示聚偏二氟乙烯滤芯部件是没有毒性的，不存在安全隐患。

2.3 微生物挑战试验

注射用血塞通为非终端灭菌制剂，按照无菌操作法相关要求及本品剂型特点，无菌过滤验证为关键步骤。验证滤芯对药液中浸入B.diminuta菌的截留能力。试验溶液中每cm2含细胞（B. diminuta）数量应大于等于107个。实验用滤芯预先经过泡点试验，预先灭菌，完整性符合要求。先将试验用挑战物加入血塞通溶液中进行培养，结果表明药液对挑战菌无影响，因此，不需要替代方法进行试验，可将挑战菌加入药液中进行测试。在实验过程中采用药液在最差条件（产品工艺规程中规定的上限或者下线条件组合）下进行微生物挑战试验。挑战时温度在22±4℃的温度条件下，压力大于等于58psi，需要总时间为12小时。取末端溶液进行培养，挑战物质B.diminuta在SLB培养基上进行培养，通过TSA涂布技术测定，在实验前后需要将涂布板在30±2℃条件下培养48到72小时，接种后，检验每块板并记录菌落数，实验过程中同时进行阴性对照试验，结果表明滤芯可对验证菌进行有效截留。

2.4 生产过程中验证

对三批大生产样品进行验证，结合产品特点，进行相应工艺验证，滤芯过滤时的取样点为精滤前药液及终端过滤后药液，对各取样点的性状、pH值、可见异物、溶液澄清度与颜色、不溶性微粒、有关物质及含量进行测定，结果三批样品在各个取样点的各项考察指标无明显差异，表明滤芯对药液的各项指标无影响。对生产过程中过滤前后滤芯的泡点进行测试，结果均符合规定，过滤前后药液的测定结果见表2。

表2 理化测定结果

3.讨论

无菌检查符合要求是注射剂产品的关键指标之一，在使用滤芯对药液进行除菌过滤时，除关注药液的无菌指标外，越来越关注药液与滤芯的相互影响，在使用滤芯进行除菌过滤时，药液及滤芯之间应无相互影响。为提高产品质量，保证患者用药安全，我们对血塞通药液与密理博10inch聚偏二氟乙烯滤芯的相容性进行研究，泡点、流速及聚集性差异的测定结果表明药液对滤芯无影响，细菌截留试验表明该滤芯可保证生产过程中有效除菌，生产过程中药液各项指标考察结果表明滤芯对药液无影响，上述研究结果表明血塞通与密理博的聚偏二氟乙烯相容性良好。

[1]黄晓龙，董巍，唐燕.除菌过滤器验证（一）：法规要求概述.中国新药杂志，2011,20（10）：861-865.

[2]李芳，范运，张俊伟.注射液生产过程中过滤系统的验证.中国医药工业杂志，2012,43（7）：628-631.

[3]叶璇，罗娇，胡明.液体除菌过滤器和除菌过滤工艺的验证.医药工程设计，2012,33（4）:19-22.

[4]洪海燕，唐燕，董巍，谢婷.除菌过滤器验证（三）：溶出物/析出物验证.中国新药杂志，2011,20（14）：1266-1269.