磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌损伤患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影响

汤 勇

四川省阆中市人民医院 检验科(阆中 637400)

·论著·

磷酸肌酸钠对阿霉素所致心肌损伤患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平的影响

汤 勇

四川省阆中市人民医院 检验科(阆中 637400)

目的探讨磷酸肌酸钠对阿霉素(adriamycin，ADR)所致心肌损伤患者肌钙蛋白I(TnI)、N末端脑钠肽原(NT-proBNP)、内皮素-1(ET-1)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平的影响。方法选择2013年12月至2015年1月在阆中市人民医院就诊的100例ADR所致心肌损伤患者为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和试验组，每组50例。对照组采用常规心肌损伤治疗；试验组在常规心肌损伤治疗基础上加用磷酸肌酸钠。比较两组患者临床疗效、不良反应发生情况及TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。结果试验组总有效率优于对照组；心功能、血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平较对照组有所改善，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论常规心肌损伤治疗加用磷酸肌酸钠可降低ADR所致心肌损伤患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌损伤症状。

磷酸肌酸钠；阿霉素；心肌损伤

阿霉素(adriamycin，ADR)是一种抗肿瘤抗生素，能够抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞均有杀灭作用。但是，ADR导致心脏毒性这一主要不良反应使其临床用量受到限制。研究[1-3]报道，ADR心脏损伤的主要机制是由ADR引起的细胞氧化损伤。ADR能够促使人体产生大量自由基，但细胞会因此发生氧化应激反应，致使心肌发生各种改变，心肌细胞发生氧自由基作用导致细胞凋亡。抗氧化作用会导致自由基对细胞造成损伤，细胞的损伤会因为氧化与抗氧化作用失衡而加重。目前，ADR造成心肌损伤的机制尚未明确。

磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)是存在于肌肉或其他可兴奋性组织(如脑和神经)中的一种高能磷酸化合物，对缺血、缺氧性心肌损伤的保护作用原理是通过自身水解产生能量，抑制细胞产生氧自由基，使其无法对细胞造成损害来达到的[4]。外源性高能磷酸肌酸盐常被用在冠状动脉搭桥手术中，在体外循环手术中能够减轻缺血性心肌损伤[5]。研究[6]表明，线粒体膜通透转变孔道的开放通过PCr能够得到抑制，减少凋亡诱导因子生成和心肌细胞凋亡。为进一步阐明PCr对ADR心肌损伤的保护机制，本研究通过磷酸肌酸钠对ADR所致心肌损伤患者肌钙蛋白I(TnI)、N末端脑钠肽原(NT-proBNP)、内皮素-1(ET-1)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平进行检测，旨在为ADR造成的心肌损伤提供临床治疗的理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2013年12月至2015年1月在阆中市人民医院就诊的100例ADR所致心肌损伤患者为研究对象。纳入标准：1)均有明确的ADR使用史；2)患者心肌损伤后心功能等级在NYHA分级中为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：1)患者心肌损伤由其他原因所致；2)患者及其家属拒绝参加本次研究。按照随机数字表法分为对照组和试验组，每组50例。对照组男32例，女18例；年龄40～80(57.5±3.3)岁；患病时间1～16(5.8±1.3)年。试验组男30例，女20例；年龄41～81(58.6±2.8)岁；患病时间1～15(5.7±1.4)年。两组性别、平均年龄、患病时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经阆中市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2方法

对照组采用常规心肌损伤治疗，患者每日口服抗心衰药物，如洋地黄、β受体阻滞剂及利尿药等，同时服抗生素抗炎。试验组在常规治疗基础上口服磷酸肌酸钠治疗，另每日静脉滴注溶有2 g磷酸肌酸钠的葡萄糖注射液(规格：250 mL，5%)中。4周为一疗程。

1.3观察指标

1.3.1 疗效观察[7]根据NYHA为患者症状分级：患者治疗后，心功能改善达Ⅱ级以上为显效；心功能改善Ⅰ级为有效；治疗前后心功能没有得到任何改善为无效，总有效=显效+有效；

1.3.2 不良反应发生率 记录两组患者治疗前后血常规、心肌酶、血脂及肝肾功能变化，观察患者有无恶心、头晕、疲惫等症状；

1.3.3 TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平 患者于治疗前及随访期间抽取静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，ELISA法测定血清中NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平。试剂盒均由上海科华提供,仪器使用上海科华ST-360酶标仪；TnI测定用全自动化学发光法，试剂由罗氏提供；仪器使用罗氏C602全自动化学发光检测仪。

1.4统计学方法

2 结果

2.1两组患者临床疗效对比分析

两组经过治疗后，试验组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组患者治疗效果对比分析[n(%),n=50]

2.2两组患者心功能对比分析

试验组左心室射血分数(LVEF)、左室舒张期末内径(LVEDD)、左室收缩期末内径(LVESD)3项心功能指标均好于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者心功能对比分析

2.3治疗前后两组血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平对比分析

试验组治疗后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组患者治疗前后血清 ET-1、血浆 NT-proBNP 及 AngⅡ 水平对比分析

2.4两组患者不良反应情况对比分析

治疗前后，两组患者血常规、心肌酶、血脂及肝肾功能检测无异常变化，对照组不良反应发生率为10.00%(5/50)：恶心2例，头晕1例， 疲惫2例；试验组不良反应发生率为8.00%(4/50)：恶心2例，疲惫1例，头晕1例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(2=0.122，P=1.000)(表4)。

表4 两组患者不良反应情况比较[n(%),n=50]

3 讨论

ADR为蒽环类抗癌药，临床一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药，经济高效。其作用机制是通过抑制mRNA生成从而起到抗肿瘤作用；ADR还会影响细胞器的结构和功能，引起迟发性严重心力衰竭，有时可在停药半年后发生。有心肌损害时可出现心率增快，心律失常，传导阻滞或喷射性心力衰竭，这些情况偶可突然发生而常规心电图无异常迹象。心肌毒性和给药累积量密切相关。研究[8]表明，ADR导致心肌损伤的途径非常多，自由基损伤学说是其中之一。人体代谢过程中产生的大量氧自由基即是由ADR导致，细胞膜、细胞器膜磷酯中的多不饱和脂肪酸氧会被自由基首要攻击，导致膜脂质过氧化反应，产生多种损伤细胞的成分，导致细胞代谢及功能障碍[9]。PCr作为心肌保护剂的一种，能在肌酸激酶的催化下产生能量抑制氧自由基的生成，从而达到保护心肌细胞不受自由基损害的作用[10]。

因此，很多研究都用磷酸肌酸盐来治疗ADR所致的心肌损伤。李芹等[11]选择宝鸡市人民医院2009年4月到2011年11月收治的70例恶性肿瘤患者为研究对象，根据不同的治疗方式随机分为治疗组与对照组，结果表明用ADR化疗后，两组间EF比较，差异无统计学意义(P>0.05),但心电图却发生了异常改变，且 LVIDD、LVISD、A/E、FS 4个指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。笔者认为PCr是治疗ADR所致急性心脏毒性的理想药物，具有预防和减轻心脏毒性的作用，同时可减轻慢性心脏毒性的发生。而林文辉等[12]对2007年8月至2009年4月潮州市潮州医院120例恶性肿瘤患者注射磷酸肌酸钠治疗ADR心脏毒性，结果显示恶性肿瘤患者只采用含ADM方案化疗对心脏损害非常严重，加用磷酸肌酸钠不但可减轻对心脏的损害，且肿瘤患者的生活质量得以提高。分析其原因在于：1)磷酸肌酸钠能够减轻ADM对细胞造成的氧化损伤,降低心脏毒性；2)磷酸肌酸钠作为高效供能物质，其分子中含有细胞的重要能源-高能磷酸键，通过提供能源物质给受损细胞，从而对抗损伤；3)可以穿透细胞膜,在细胞器存在并释放ATP。有足够的含量后, 在CPK及其同工酶的辅助下从ADP转化成ATP，保证了细胞内的供氧充足，供应Na+、K+、ATP离子泵 、Ca2+泵的能量, 使细胞膜的稳定性增加,心律失常的发生率减少。

本研究结果表明，试验组在对照组常规治疗的基础上加用磷酸肌酸钠，两组患者临床疗效比较，差异具有统计学意义(P<0.05)；两组不良反应情况比较，差异无统计学意义，但两组血清NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，且试验组治疗后血清ET-1、NT-proBNP及AngⅡ水平低于对照组，表明磷酸肌酸钠能有效抑制自由基的生成，保护心肌不受损伤，也验证了磷酸肌酸钠对治疗ADR所致心肌损伤的重要作用，所以常规治疗加用磷酸肌酸钠可降低ADR所致心肌损伤患者TnI、NT-proBNP、ET-1和AngⅡ水平，有效改善患者心肌损伤症状。

综上所述，注射磷酸肌酸钠不仅能够减轻ADM所致的心脏毒性,还可以使患者化疗后的生活质量得到改善,值得临床进一步推广。由于方法学的局限，本次研究尚未做到更细微、深入，希望广大医学专业人士积极投入到减轻化疗药物毒副作用的研究中来，共同为患者服好务。

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TheEffectofCreatinePhosphateSodiumontheLevelsofTnI,NT-proBNP,ET-1andAngllinPatientswithMyocardialInjuryCausedbyAdriamycin

TangYong.

DepartmentofLaboratoryMedicine,LangzhongPeople′sHospitalofSichuan,Langzhong637400,China

ObjectiveTo investigate the effect of creatine phosphate sodium on the levels of troponin I (TnI), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), endothelin1(ET-1) and Angiotensin II (AngⅡ) in patients with myocardial injury caused by Adriamycin (ADR).Methods100patients with myocardial injury caused by ADR, who were treated from December of2013to January of2015in Langzhong People′s Hospital were selected as the research object and divided into the control group and observation group according to the random number table, and each group consisted of50cases. The control group was given the conventional treatment of myocardial injury, while the observation group was treated with creatine phosphate sodium besides the conventional treatment. Then the two groups were compared in the curative effect, the adverse reaction and the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll respectively.ResultsThe observation group was better than the control group in the overall effective rate after treatment. The cardiac function and the levels of NT-proBNP, ET-1and Angll were significantly improved in the observation group than in the control group respectively (P<0.05). There were no significant differences in the adverse reaction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe conventional treatment of myocardial injury combined with creatine phosphate sodium can reduce the levels of TnI, NT-proBNP, ET-1and Angll in patients with myocardial injury caused by ADR and effectively improve the myocardial injury.

Sodium phosphocreatine; Adriamycin; Myocardial injury

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170721.1013.006.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.029

R541；R969

A