可溶性晚期糖基化终末产物受体在小儿脓毒症病情及预后评估中的价值*

赖世超

四川大学华西医院急诊科(成都 610041)

·论著·

可溶性晚期糖基化终末产物受体在小儿脓毒症病情及预后评估中的价值*

赖世超

四川大学华西医院急诊科(成都 610041)

目的探讨可溶性晚期糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation end products, sRAGE)在小儿脓毒症严重程度及预后评价中的价值。方法选取108例脓毒症患儿，分为脓毒症组(n=65)、严重脓毒症组(n=26)及脓毒性休克组(n=17)；选取30例健康儿童为正常组。比较各组血浆sRAGE和第三代小儿死亡危险(pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM III)评分。分析血浆sRASE水平在小儿脓毒症严重程度及预后评价中的价值。结果脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组患儿sRAGE水平均显著高于正常组(P<0.05)。随着脓毒症严重程度的增加，患儿血浆sRAGE水平及PRISM III评分显著增高(P<0.05)。脓毒症患儿血浆sRAGE水平与PRISM III评分存在正相关(r=0.302，P=0.016)。死亡组患儿血浆sRAGE水平显著高于存活组(P<0.05)。血浆sRAGE预测严重脓毒症/脓毒性休克的最佳阈值为827.0 pg/mL，AUC=0.759(95% CI 0.579～0.938，SE=0.091，P=0.0033)，灵敏度为0.512，特异性为0.923。血浆sRAGE预测脓毒症患儿死亡的最佳阈值为845.0 pg/mL，AUC=0.801(95%CI 0.624～0.978，SE=0.090，P=0.0013)，灵敏度为71.4%，特异性为89.7%。结论脓毒症患儿血浆sRAGE水平明显增高，且其水平与病情危重程度及预后相关。

脓毒症；儿童；可溶性晚期糖基化终末产物受体；预后

脓毒症是指由感染所引起的全身炎症反应综合征[1]。小儿脓毒症极易进展为严重脓毒症及脓毒症休克，是导致儿童重症监护病房(Pediatric intensive care unit，PICU)患儿死亡的主要原因[2]。传统实验指标如红细胞沉降率、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)等在小儿脓毒症诊疗中的价值有限。探寻更安全、高效的脓毒症生物标志物对于小儿脓毒症早期诊断、严重程度分级及预后判定均具有积极的促进作用，也是改善脓毒症患者临床预后的关键环节。晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)是一种多配体的膜受体，可通过与多种配体相结合，诱导“瀑布样”炎症级联反应，是介导机体免疫应答和炎症反应的重要信号分子[3]。可溶性RAGE(sRAGE)是RAGE的可溶性形式，可作为生物标记物反应机体多种病理变化，如急性呼吸窘迫综合征[4]、COPD等[5]。但其与小儿脓毒症的相关研究鲜见报道。本研究旨在探讨血浆sRAGE水平在小儿脓毒症病情及预后评价中的价值，以期为临床提供依据。

1 对象与方法

1.1研究对象

选取2015年1月至2017年1月四川大学华西医院PICU收治的108例脓毒症患儿为研究对象，依据最终诊断将入组患儿分为3组，即脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组。脓毒症诊断及分级标准依据中华医学会儿科学分会急救学组制定的《儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识》(2015版)[6]。脓毒症：感染(可疑或已证实)基础上合并低体温(<35℃)或高热(>38.5℃)，心动过速(低体温者或无心动过速)，伴至少一个以下症状：洪脉、意识改变、低氧血症或血清乳酸增高。严重脓毒症：脓毒症诱导的组织低灌注或器官功能障碍。脓毒症休克：脓毒症诱导的组织灌注不足和心血管功能障碍。纳入标准：(1)年龄29 d～14岁；(2)发病时间<48 h。排除标准：(1)入住PICU后24 h内死亡，或临床资料不全者；(2)原发性免疫缺陷或免疫抑制者。选取同期于我院行健康体检儿童共30例为正常组。本研究患儿家属均签订知情同意书，且经过医院伦理会同意。正常组、脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 脓毒症患儿一般资料对比

1.2方法

1.2.1 血浆sRASE检测 脓毒症患儿均于治疗前采集外周动脉血3 mL，正常组儿童于门诊抽取外周动脉血3 mL，常规分离受试者血浆，-80℃保存备用，采用ELISA试剂盒(武汉博士德生物有限公司)检测血浆中sRASE水平。

1.2.2 病情评估 采用第三代小儿死亡危险(pediatric risk of mortality Ⅲ，PRISM III)评分[7]评估患儿病情情况，依据患儿入院12 h内查体及各项实验室指标进行PRISM III评分，评分越高则代表病情越危重。

1.3统计学分析

数据分析用SPSS 20.0，定量资料以描述，其中两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，方差不齐时采用非参数秩和检验Kruskal-Wallis，定性资料用例数/百分数(n/%)描述，采用2检验，pearson相关分析分析血浆sRAGE水平与PRISM III评分的相关性， 采用ROC曲线评价sRASE对脓毒症严重程度及预后的预测价值，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1脓毒症不同严重程度患儿血浆sRAGE水平及PRISMIII评分比较

脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组患儿血浆sRAGE水平均高于正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)；随着脓毒症严重程度的增加，患儿血浆sRAGE水平及PRISM III评分增高，差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。脓毒症患儿血浆sRAGE水平与PRISM III评分存在正相关(r=0.302，P=0.016)。

2.2脓毒症不同预后患儿血浆sRAGE水平比较

死亡组患儿血浆sRAGE水平高于存活组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表2 脓毒症不同患儿sRAGE水平及PRISM III评分比较

注：与正常组比较，aP<0.05；与脓毒症组比较，bP<0.05；与严重脓毒症组比较，cP<0.05

表3 脓毒症不同预后患儿血浆sRAGE水平比较

2.3ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示， AUC=0.759(95%CI 0.579～0.938，SE=0.091，P=0.033)。血浆sRAGE预测严重脓毒症/脓毒性休克的最佳阈值为827.0 pg/mL，灵敏度为51.2%，特异度为92.3%。血浆sRAGE预测脓毒症患儿死亡的最佳阈值为845.0 pg/mL，AUC=0.801(95%CI 0.624～0.978，SE=0.090，P=0.013)，灵敏度为71.4%，特异度为89.7%，见图1。

图1血浆sRAGE预测严重脓毒症/脓毒性休克及患儿死亡的ROC工作曲线

3 讨论

RAGE属于免疫球蛋白超家族成员，在机体内广泛分布，其作为跨膜受体可通过结构模式识别机制与多个配体相结合，如高迁移率族蛋白1(high-mobility group box1，HMGB1)、糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)、β折叠纤维、淀粉样蛋白及S100蛋白等。RAGE与不同配体相结合，不仅可激活不同的下游信号通路，还可上调RAGE表达，启动正反馈环，持续刺激细胞活化和下游基因转录，介导PKC、PI3K、MAPK、KF-κB和JAK/STAT等多条细胞信号途径，从而维持和扩大机体炎症级联反应[8-9]。在成人危重医学研究中，血浆sRAGE水平监测被认为在脓毒症早期诊断中具有一定价值。彭正良等[10]选取30例成人脓毒症患者(32岁～70岁)为研究对象，并比较其血浆sRAGE水平与健康人群的差异性，结果发现脓毒症患者血浆sRAGE水平显著高于健康人群(P<0.05)，提示sRAGE可作为脓毒症早期诊断的辅助手段。但目前尚缺乏血浆sRAGE水平在儿童脓毒症方面的系统研究。

本研究结果显示，脓毒症组、严重脓毒症组及脓毒性休克组患儿血浆sRAGE水平均显著高于正常组(P<0.05)，提示sRAGE与脓毒症的发生密切相关，究其原因可能与sRAGE介导炎症反应有关。严重脓毒症/脓毒症休克的发生是导致脓毒症患儿死亡率增加的主要原因。因此，对脓毒症病情进行快速、准确的评估，对于指导小儿脓毒症治疗具有重要的意义[11-13]。本研究结果显示，随着脓毒症严重程度的增加，患儿血浆sRAGE水平及PRISM III评分显著增高(P<0.05)，即脓毒症组<严重脓毒症组<脓毒性休克组；相关性分析结果显示，脓毒症患儿血浆sRAGE水平与PRISM III评分存在正相关(P<0.05)，提示血浆sRAGE水平增高与脓毒症病情加剧有关。进一步利用ROC工作曲线分析发现，血浆sRAGE在预测严重脓毒症/脓毒性休克方面具有较好的特异性，提示血浆sRAGE水平可在一定程度上反映脓毒症病情严重程度。通过比较不同预后的脓毒症患儿血浆sRAGE水平发现，死亡组血浆sRAGE水平显著高于存活组(P<0.05)；ROC工作曲线分析结果显示，取血浆sRAGE值845.0 pg/mL时，诊断脓毒症患儿死亡的灵敏度为71.4%，特异性为89.7%。上述结果提示，血浆sRAGE值可作为小儿脓毒症预后的重要预测因素。

综上所述，血浆sRAGE水平在预测脓毒症患儿病情危重程度及预后方面具有一定价值。但由于本研究纳入病例较少，且未能对患者进行动态追踪分析，故研究结果存在一定局限性，有待多中心、大样本的进一步研究证实。

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TheValueofSolubleReceptorforAdvancedGlycationEndProductsinEvaluatingtheSeverityandPrognosisofChildren′sSepsis

LaiShichao.

DepartmentofEmergency,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

ObjectiveTo evaluate the value of soluble receptor for advanced glycation end products (sRAGE) in evaluating the severity and prognosis of children′s sepsis.Methods108children with sepsis were selected and divided into four groups including the sepsis group (n=65), severe sepsis group (n=26), septic shock group (n=17) and normal group (n=30). Plasma sRAGE and pediatric risk of mortality Ⅲ (PRISM III) were evaluated and compared among the four groups to analyze the potential value of plasma sRAGE in evaluating the severity and prognosis of children′s sepsis.ResultsThe plasma sRAGE levels in the sepsis group, severe sepsis group and septic shock group were significantly higher than that in the normal group respectively (P<0.05). The level of plasma sRAGE and the score of PRISM III increased with the increase of sepsis severity (P<0.05), and there was a positive correlation between the level of plasma sRAGE and the score of PRISM III (r=0.302，P=0.016). The level of plasma sRAGE in the death group were significantly higher than that in the survival group (P<0.05). The best threshold value of plasma sRAGE in predicting sepsis/septic shock was827.0pg/mL, the AUC value was0.759(95%CI0.579～0.938, SE=0.091,P=0.0033), the sensitivity was0.512, and the specificity was0.923. The best threshold value of plasma sRAGE in predicting the sepsis prognosis was845.0pg/mL, the AUC value was0.801(95%CI0.624～0.978, SE=0.090,P=0.0013), the sensitivity was71.4%, and the specificity was89.7%.ConclusionThe level of plasma sRAGE in the children with sepsis is obviously increased and correlated with the severity and prognosis of sepsis respectively.

Sepsis; Children; Soluble receptor for advanced glycation end products; Prognosis

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20170829.1026.004.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.04.019

国家卫生和计划生育委员会公益性行业科研专项项目(No:201302003)；四川省卫生和计划生育委员会科研课题(No:16PJ305)；成都市科技惠民计划项目(No:2016-HM02-00099-SF)

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