健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌的临床研究

李鑫，杨金祖，顾小强，徐家华，王巍，马耀凯，武清

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤七科 上海，200032

健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌的临床研究

李鑫，杨金祖，顾小强，徐家华，王巍，马耀凯，武清

上海中医药大学附属龙华医院肿瘤七科 上海，200032

目的观察健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌临床疗效及对患者免疫功能、生活质量的影响。方法收集有明确病理诊断的老年肝癌患者60例，其中对照组30例采用靶向刀冷冻消融进行治疗，治疗组30例在靶向刀冷冻治疗的基础上给予健脾解毒活血方联合治疗，连续治疗12周，观察治疗前后患者临床疗效、免疫功能、KPS评分变化及治疗不良反应。结果治疗组及对照组均有良好的临床疗效，治疗组在免疫功能方面优于对照组（<0.01），KPS评分方面优于对照组（<0.05），甲胎蛋白无统计学差异（>0.05）。两组患者均未出现严重并发症。结论 健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌患者临床初步疗效良好，值得进一步实践观察。

健脾解毒活血方；靶向刀冷冻消融；老年肝癌

原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)，简称肝癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率仅次于胃癌、肺癌，排第3位[1-2]。肝癌的主要治疗手段是外科手术，手术切除率仅为20%～30%，复发转移率超过60%[3]。目前中晚期肝癌的治疗方法主要包括消融治疗、介入治疗、靶向治疗、生物免疫治疗、中医药治疗等。中医药以其独特的辨证论治理论已经成为肝癌综合治疗中重要的组成部分。临床研究证实，扶正祛邪法主导下的中西医结合治疗在肝癌的治疗方面有一定的疗效优势[4]。本研究采用健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年3月至2017年3月上海中医药大学附属上海龙华医院收治的老年肝癌患者60例，年龄60～80岁，平均年龄68.8±6.3岁，全部患者均经病理诊断为肝细胞癌。纳入标准：(1)体质功能状态Karnofsky评分≥70分；预计生存期大于6个月；肝肾功能、心电图、外周血象均在正常范围内；患者知情同意并愿接受随访；(2)肿瘤单个病灶≤5cm；或多个病灶（≤4个），每个≤3cm；(3)肝静脉或门静脉无癌栓，肝功能Child-Pugh分级为A级或B级。随机分为靶向刀冷冻消融组和靶向刀冷冻消融联合健脾解毒活血方治疗组。其中靶向刀冷冻消融组的30例患者为对照组，男性21例，女性9例，平均年龄（67.43±5.57）岁；接受靶向刀冷冻消融联合健脾解毒活血方治疗的30例患者为治疗组，男性23例，女性7例，平均年龄（69.23±7.05）岁。两组患者性别、年龄、病理分期、免疫功能、KPS评分、体质等方面比较，差异无统计学意义（>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组采用靶向刀冷冻消融治疗。靶向刀冷冻治疗选用上海导向医疗有限公司AT-2008-II型靶向刀冷冻治疗系统，配有1.5、1.6、1.7、1.8mm冷冻刀头，根据病灶大小、部位、靶向刀的性能参数确定冷刀数量和型号。术前CT定位确定进针点、进针角度，进针深度。常规消毒铺巾，1%利多卡因局部浸润麻醉。靶向刀穿刺进入肝内病灶，CT扫描显示位置良好，启动氮气、氩气冷冻系统，组织温度达到-140～-150℃持续15min，启动电加热系统，复温至0～30度，重复冷冻-复温2次循环，术中CT评估冷冻效果。CT扫描检测冰球范围应达到肿瘤边缘外侧1 cm；治疗组在对照组治疗的基础上加用健脾解毒活血方，术后第3天开始服用，药物组成：太子参9g、黄芪12g、白术9g、茯苓12g、当归9g、陈皮5g、生山楂9g，鸡内金15g，牡蛎9g、夏枯草9g、天龙5g、岩柏15g、马兰根15g、制南星9g、莪术9g。分早晚2次温服，2周为1个周期，连续治疗6个周期。

1.3 观察指标及评定标准 观察患者治疗前后肿瘤坏死情况、T淋巴细胞亚群、卡氏评分、甲胎蛋白变化情况。患者在冷冻前1周内、冷冻后12周分别测定T淋巴细胞亚群、NK细胞及甲胎蛋白水平。术后1个月肝脏增强CT影像学观察结果，mRECIST标准评估疗效。完全缓解（CR）：所有目标病灶动脉期增强显影均无强化；部分缓解（PR）：目标病灶动脉期增强显影的直径总和缩小≥30%；稳定（SD）：缩小未达PR或增加未到PD；进展（PD）：目标病灶动脉期增强显影的直径总和增加≥20%或出现新的病灶。客观有效率=（CR+PR）/N×100%

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行数据处理，计数资料以例数和率（%）表示，采用2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 检验。<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后一般情况及并发症 两组患者均能耐受靶向刀冷冻及中医药治疗，对照组有2例患者出现术后发热，经对症治疗后好转，余部分患者术后出现肝区疼痛、轻度肝功能损伤，均经对症处理后好转，治疗组患者无术后并发症发生，靶向刀联合中药治疗老年肝癌患者安全。

2.2 肿块变化情况 两组病例在术后1月均行增强CT检查，对照组CR 20例，PR 7例，SD 3例，治疗组CR 23例，PR 5例，SD 2例。两组数据比较无统计学意义，>0.05。

表1 两组肿块治疗前后比较

2.3 治疗前后两组免疫功能比较 对照组在治疗后CD4、NK细胞水平均较治疗前升高，差异具有统计学意义*P<0.01；CD8细胞水平均较治疗前略升高，差异无统计学意义*>0.05；治疗组在治疗后CD4、CD8、NK细胞水平均较治疗前升高，差异具有统计学意义*<0.05；治疗组在治疗后CD4、CD8、NK细胞水平均高于对照组，差异具有统计学意义#<0.01。（表2）

2.4 治疗前后两组KPS评分比较 治疗前后两组KPS评分比较，两组治疗后KPS评分均较治疗前有所提高，差异具有统计学意义*<0.01；两组患者治疗后KPS比较差异具有统计学意义#=0.003，<0.05。

2.5 治疗前后两组甲胎蛋白变化情况 经治疗后，甲胎蛋白水平增加≥10ng/m L为升高；甲胎蛋白水平减少≥10ng/m L为下降，变化范围不超过10ng/m L为稳定。治疗组甲胎蛋白下降22例，稳定6例，升高2例，下降率73.3%，对照组甲胎蛋白下降21例，稳定6例，升高3例，下降率70.0%，两组数据比较无统计学意义，>0.05。

表3 KPS评分治疗前后比较

表2 两组治疗前后免疫指标变化比较（%，±s）

表2 两组治疗前后免疫指标变化比较（%，±s）

指标对照组(=30)治疗前 治疗后 值值治疗组(=30)治疗前 治疗后 值值CD4+ CD8+ NK 21.67±3.10 27.51±5.46 22.00±1.53 24.63±2.65* 27.87±5.31* 24.27±1.34* -3.708 0.853 6.007 0.001 0.749 0.000 20.47±3.59 27.87±5.02 21.03±1.52 34.53±2.64*#30.81±5.16*#2.27±1.44*#-18.632 2.236 337.670 0.000 0.036 0.000

表4 甲胎蛋白治疗前后比较

3 讨论

肝癌患者早期无特异症状，就诊时多已发展为中晚期，丧失根治性切除机会，肝癌对全身化疗及放疗敏感性差，治疗手段的选择颇为棘手，介入、微创治疗为首选。目前常用微波消融、射频消融、靶向刀冷冻消融、放射性碘125粒子植入、等多种微创治疗手段。靶向刀冷冻消融是一种微创冷冻技术，具有创伤小，恢复快，可重复，有效杀灭肿瘤细胞等特点[5]。超低温冷冻消融除了可以直接杀灭肿瘤细胞外，研究发现尚可激活人体内免疫系统，促使机体产生特异性抗肿瘤抗体，促使肿瘤免疫抑制因子停止分泌，从而抑制肿瘤的生长[6-8]。本研究发现60例老年肝癌患者经靶向刀冷冻治疗后患者CD4、NK细胞水平均较消融前有所提高，其原因可能为靶向刀冷冻消融后凋亡肿瘤细胞释放肿瘤抗原入血，刺激机体产生抗体，抗原抗体反应活化全身免疫系统。

祖国医学认为，肝癌是一个全身性疾病，全身属虚（肝、脾、肾虚损），局部属实（痰浊、淤血）是其特点。脏腑气血亏虚为主，气、血、湿、热、瘀、毒互结为标，主病在肝[9]。中医认为，肝癌的发生发展病机复杂，属多系统、多组织、多器官受累，寒热交错，虚实夹杂。针对肝癌发生发展的病机特点，中医药防治原则涉及扶正培本、解毒散结及活血化瘀等3个方面。健脾解毒活血方出自上海中医药大学附属龙华医院邱佳信主任医师经验方药，由健脾益气的太子参、炒白术、茯苓、陈皮；活血化瘀、软坚散结的莪术、牡蛎、夏枯草、天龙、制南星、半夏；清热解毒散结的岩柏、马兰根、半边莲、半枝莲等20余味中药组成。它具有攻补兼施，益气养血、活血化淤、解毒散结之功。该方目前广泛应用于临床，对肝癌、肝纤维化等病疗效显著。其主要理论依据如下：（1）扶正培本抗瘤：针对肝癌患者正气内虚，免疫功能低下的病理特点，健脾解毒活血方中的扶正培本药物，如太子参、炒白术、茯苓等能够调节机体免疫功能，提高机体各种抗癌细胞因子活性，从而增强免疫细胞及因子对血液中癌细胞的攻击能力，尽可能地多杀灭癌细胞。（2）解毒散结抗瘤：针对肝癌患者癌毒羁留侵袭的病理特点，健脾解毒活血方中解毒散结、以毒攻毒的药物如岩柏、马兰根、半边莲、半枝莲等具有直接或间接抑制、杀伤癌细胞的作用，并能激活巨噬细胞，促进其吞噬功能以减少转移机会。实验发现，半边莲可通过增强机体免疫力来实现其抗肿瘤作用[10]。（3）活血化淤抗瘤：健脾解毒活血方中含有少量的活血化淤中药莪术，中药莪术中含有抗癌活性成分榄香烯，能阻止肿瘤细胞从S期进入G2期，促进肿瘤细胞凋亡和促进巨噬细胞的吞噬作用[11]。少量化淤药物可化瘀抗肿瘤，又无促进肿瘤血管新生及导致出血之碍。本研究发现靶向刀冷冻消融治疗老年肝癌患者疗效确切，冷冻消融后肿瘤负荷显著降低“祛邪”效果显著；为中药扶正提供有利条件。健脾解毒活血方联合靶向刀冷冻消融治疗，在抑制肝癌的复发、提高免疫力和提高患者生存质量等方面优于单纯靶向刀治疗。中医药联合靶向刀治疗，健脾解毒活血方给予全身性的“扶正”治疗，结合靶向刀的局部“祛邪”治疗，体现了扶正与祛邪相结合及全身治疗与局部治疗相结合的治疗原则，此研究具有较好的协同增效，减毒的效果，并能提高患者的耐受性，在老年肝癌的治疗中初具疗效，值得进一步实践、观察和推广应用。

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ClinicalEffectof JianpiJiedu HuoxueDecoction Combinedw ith Targeted Cryoablationon Hepatic Cancer in Elderly Patients

LiXin,Yang jinzhu,Gu Xiaoqiang,Xu Jiahua,WangWei,Ma Yaokai,Wu Qing*
Departmentof Oncology Division 7,LongHua Hospital,ShanghaiUniversity of TraditionalChineseMedicine,Shanghai200032, P.R.China

Objective To observe the clinicaleffectof JianpiJiedu HuoxueDecoction combinedw ith targeted cryoablation on elderly patientsw ith hepatic cancer and on the immune function and quality of life.Methods 60 elderly patientsw ith hepatic cancer finally confirmedwereselected and divided into2groups:controlgroup and treatmentgroup,30 in each;targeted cryoablation was performed on patients in both groupswhile Jianpi Jiedu Huoxue Decoctionwas added to patients in treatment group,the courses for both groups lasted for 12 weeks;observation wasmade to the immune function,KPS scores of the patients in 2 groupsbeforeand after treatment,the clinicaleffectand sideeffectafter treatment.Results The treatments in the 2 groupswere of good effect;the immune function and KPSscoresof the patients in treatmentgroup were superior to those of thepatientsin controlgroup(<0.01)(<0.05),and no obviousdifference inalpha fetoproteinwas found between thepatients of the2 groups;no seriouscomplicationsoccurred in both groups.Conclusions Jianpi Jiedu Huoxue Decoction combinedw ith targeted cryoablation isofgood clinicaleffecton hepatic cancer in elderly patients,itcan improve the immune function and raise thequality of life..

Jianpi Jiedu Huoxue Decoction;targeted cryoablation;hepatic cancer in elderly patients

2017-06-18）

（本文编辑：陈培莲）

武清,wq13311772201@163.com

*Corresponding author:Wu Qing,E-mail:wq13311772201@163.com