高强度聚焦超声治疗老年胰腺癌的近期疗效研究

吉永烁，张宇，朱绫琳，朱衍菲，朱君秋，赵洪

复旦大学附属华东医院肿瘤科 上海市，200040

·论 著·

高强度聚焦超声治疗老年胰腺癌的近期疗效研究

吉永烁，张宇，朱绫琳，朱衍菲，朱君秋，赵洪

复旦大学附属华东医院肿瘤科 上海市，200040

目的评估高强度超声聚焦（High-Intensity focused ultrasound,HIFU）在治疗老年胰腺癌患者的疗效和安全性。方法纳入2013年1月至2016年1月间，在复旦大学附属华东医院就诊的老年胰腺癌患者73例，患者年龄60～81岁，平均年龄70.3±5.6岁。均接受HIFU治疗，观察治疗后1周、6周和3个月患者的肿瘤体积变化、疼痛缓解程度和不良反应的发生情况，并随访记录患者的总体生存率（overallsurvival,OS）。结果 中位随访期为10个月，患者疼痛缓解率为81.2%，术后6周至3个月患者平均疼痛评分降低。术后6周到3个月患者的肿瘤体积减小。HIFU术后中位生存时间为10.5个月，3个月和6个月的OS分别为100%和79.5%。在随访期未观察到严重不良的事件。结论HIFU作为一种无创的治疗方法，能够有效地控制晚期胰腺癌的肿瘤生长，无明显不良反应。是老年胰腺癌患者安全有效的治疗选择。

胰腺癌；高强度聚焦超声；老年患者；生存率

胰腺癌是一种病死率高、生存期短的恶性肿瘤。最新的肿瘤统计数据显示[1]，2016年，美国胰腺癌患者死亡率位居所有肿瘤相关死亡的第4位，占7%。而在我国，胰腺癌的发生率和死亡率呈逐年上升趋势，仅2015年1年时间内胰腺癌发生人数和死亡人数分别高达90,100例和79,400例[2]，死亡率高达80%以上。胰腺癌在44岁以下发病率和死亡率较低，45岁以后急剧升高，60岁以上尤为多见[2]。老年胰腺癌由于诊断较困难、侵袭性强，各种治疗手段的效果欠佳，致其生存期短，75%的患者在确诊后1年内死亡[3]。如何控制中晚期胰腺癌的进展、缓解患者的临床症状、提高患者的生活质量成为急需解决的临床问题。本研究对73例老年非手术的胰腺癌患者采用HIFU治疗，观察其疗效和不良反应，评估其在老年胰腺癌的临床应用的可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013年1月至2016年1月间，复旦大学附属华东医院肿瘤科收治的老年胰腺癌患者73例。纳入标准：（1）经影像学和病理学诊断，确诊为胰腺癌的患者；（2）年龄60岁及以上；（3）无远处转移，按照American Joint Comm ittee on Cancer（AJCC）2010年第七版TNM分期为IIA-III期；（4）治疗前2月内未接受放化疗及手术等治疗；（5）ECOG (eastern cooperativeoncology group performance status)评分≤2；（6）经肝胆胰外科会诊不能行根治性切除或患者受心肺功能及其他基础疾病影响不能耐受手术治疗或拒绝手术治疗的患者。所有无治疗禁忌患者在入组前同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用HIFUNIT-9000系统(上海爱申科技股份有限公司)进行患者的HIFU治疗，该设备有三部分组成，包括超声成像系统、超声治疗头和一个计算机控制设备。通过外置超声探头横切或者纵切确定肿瘤位置，激光头定位标记，随后在内置式探头监视下进行超声聚焦治疗。治疗参数设置：治疗时间200ms，间隔时间400ms，功率100%，单点发射16次。从肿块的一侧边缘起，向肿块的另一侧边缘逐层移动，每层厚度3mm，直至覆盖整个肿瘤，每天治疗1次，根据需要共治疗3～5次。

1.3 评估方法

1.3.1 疼痛缓解采用“视觉模拟疼痛评分”（visualanaloguescale,VAS）法[4]，在HIFU治疗前、治疗后1周、治疗后6周以及治疗后3个月，分别对患者的疼痛症状进行记录和评估。治疗后6周VAS评分降低2个数字级别判定为疼痛缓解。

1.3.2 肿瘤体积在HIFU治疗前、治疗后1周、治疗后6周以及治疗后3个月，分别采用RECIST标准评估近期疗效，测量指标为肿瘤体积。肿瘤消融率为消融体积与总体积之比；并计算术后6周和3个月的体积减少率。

1.3.3 生存时间 所有患者在治疗结束后1年内至少每半个月随访生存状况1次。采用Kaplan-Meier方法分析患者总体生存率。

1.3.4 不良事件 主要观察患者皮肤烧伤、胃肠道穿孔、出血等并发症，观察患者白细胞下降、肝肾功能损伤及胃肠道反应。

1.4 统计方法 所有的数据分析均通过STATA Version 13.1软件（美国STATA公司）进行。组间比较行 检验及配对检验，结果以均数±标准差表示，P<0.05表示差异具有统计学意义。患者总体生存率采用Kaplan-Meier法计算。

2 结果

2.1 患者基线特征 患者的基线特征见表1。纳入患者的年龄在60～81岁，平均年龄70.3±5.6岁，男性患者占57.5%，ECOG评分为0的患者占38.4%，ECOG为1和2的患者分别占24.7%和37%。TNM分期及胰腺癌的位置详见表1。

2.2 疼痛缓解 患者在行HIFU治疗前，VAS评分为7.1±2.5；在治疗后1周VAS评分下降至6.2±1.8；治疗后6周，VAS评分下降为3.7±1.9；治疗后3个月，患者VAS评分为3.3±1.6。相比基线水平，患者在治疗6周和3个月后的VAS评分的降低具有统计学意义（P<0.001）。患者在治疗后6周内疼痛完全缓解6例，部分缓解53例，疼痛稳定9例，无效5例。疼痛缓解率为81.9%。

表1 入组患者的人口学特征和肿瘤特征

图1 HIFU治疗前后患者疼痛缓解*相比治疗前VAS水平，<0.001

2.3 肿瘤体积变化 患者肿瘤体积以CT或MRI资料作为测量对象，基线水平为30.4±18.9m L；HIFU治疗1周后肿瘤平均体积下降至29.7±16.2m L；治疗后6周，肿瘤平均体积下降为20.3±12.2；3个月后，肿瘤平均体积为11.3±11.7m L。相比基线水平，治疗6周和3个月后的肿瘤体积的减少具有统计学意义（均P<0.001）。治疗后6周和3个月，肿瘤体积下降率分别为33.2%和62.8%。

图2 HIFU治疗前后不同类型疼痛缓解情况

图3 HIFU治疗前后患者肿瘤体积变化*相比治疗前肿瘤体积水平，<0.001

图4 HIFU治疗前后患者肿块变化情况

2.4 生存时间 在为期2年的中位随访时间中，患者3个月生存率为100%，6个月生存率为79.5%，12个月生存率为35.6%。中位生存时间为10.5个月。

图5 患者在HIFU治疗后的生存时间

2.5 不良事件HIFU治疗的患者未出现皮肤烧伤、胃肠道穿孔、出血和胰瘘，也未观察到严重的持续时间长的不良事件。部分患者出现皮肤发红症状（13/73, 17.8%）,但是无需治疗，自行恢复。2例患者出现发烧。1例患者邻近上腹壁的皮下脂肪组织出现短暂性硬化。3例患者在HIFU治疗后出现胰脂肪酶短暂升高，但没有胰腺炎的临床症状。

3 讨论

对于胰腺癌患者的治疗，目前主流的治疗手段仍是手术和放、化疗，这些手段对胰腺癌的疗效不甚理想，尤其对于老年中晚期的胰腺癌患者[5]，由于其身体状况差，且容易合并其他的基础疾病，故而通常不能耐受手术及放、化疗[6]。因此，这类患者需接受微创或无创治疗技术，以期可以有效充分地控制肿瘤体积，同时能减轻患者肿瘤相关的临床症状，改善患者生活质量。

近年来，肿瘤的微创治疗技术发展迅速，包括冰冻疗法、射频消融和微波消融技术等[7,8]。然而，这些方法也具有一定的侵袭性，因为需要针刺进入患者身体才能产生局部能量，这增加了机体结构损伤的风险。相对而言，HIFU是一种无创的治疗技术，利用超声波线性传播及穿透性，将高强度的超声波汇聚至一点，其热效应可以使该聚焦点可以瞬间到达70℃以上的高温，从而对相应组织进行非侵袭性的热量消融，而不需要经皮穿刺、电极或探针。除了其热效应形成凝固性坏死外[9,10]，其作用机制还包括空化效应和潜在的全身免疫学效应（异位效应）[11,12]。后者能通过使肿瘤组织的抗原性增强，诱发机体对肿瘤组织的免疫反应。

本研究中患者在应用HIFU治疗后，肿瘤体积明显缩小，疼痛也得到明显的缓解。Wang等[13]曾将HIFU技术应用于无法耐受手术治疗的晚期胰腺癌患者，报道的患者的疼痛缓解率为87.5%，与本研究中的81.9%相近；中位生存期(8个月10.5个月)以及1年生存率(30.1%35.6%)也略低于本研究的结果；这可能由于上述研究中纳入的患者有部分为IV期患者。Strunk等[14]报道了HIFU应用于高加索人群的进展期胰腺癌患者，疼痛缓解率（80%81.9%）、3个月肿瘤体积减小（63.8%62.8%）都与本研究相近。

本课题组之前的研究应用HIFU联合吉西他滨治疗局部进展期胰腺癌[15]，中位生存时间为12.6个月，高于本研究结果；这可能与联合化疗有关；但是疼痛缓解率为78%与本研究相近。由于本次研究针对老年患者，多数患者不愿或者不能耐受常规化疗，故本研究未采用联合方案，而采用单纯HIFU治疗。另外值得一提的是，在疼痛患者中，腰背部疼痛缓解率要明显高于腹痛缓解率，这个可能是由于腰背疼痛多数是因为胰腺占位累及腹腔神经节，治疗胰腺占位的同时，会对腹腔神经节产生一个毁损作用，故而缓解疼痛，而中上腹疼痛则是由于其他原因引起的疼痛，HIFU治疗并不能很好缓解这方面的疼痛，具体原因有待进一步研究证实。

关于HIFU的安全性结局，本研究的结果与之前的研究资料[13-15]比较接近，均未观察到严重的不良事件，这提示HIFU治疗的安全性良好。

综上所述，HIFU作为一种无创的治疗方法，能够有效地控制晚期胰腺癌的肿瘤生长，缓解患者疼痛，提高生活质量，延长患者生存期，无明显不良反应。是非手术治疗的老年胰腺癌患者安全有效的治疗选择。

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Short-term Curative Effectof High-intensity Focused Ultrasound on Elderly Patientsw ith Pancreatic Cancer

JiYongshuno,Zhang Yu,Zhu Linglin,Zhu Yanfei,Zhu Junqiu,Zhao Hong*
DepartmentofOncology,Huadong HospitalA ffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To evaluate the curative effectof high-intensity focused ultrasound(HIFU)on elderly patients w ith pancreatic cancerand the safety.Methods 73 elderly patientsw ith pancreatic cancerhospitalized during period from Jan., 2013 to Jan.,2016were selected,aged from 60 to 81w ith theaverage ageof70.3±5.6 years;HIFU wasperformed on all the patients;observation wasmade to the changesof tumor volume,degree of pain relief and the occurrence of side effectsat the time pointof 1 week,6weeksand 3monthsafter treatmentand the overallsurvival(OS)was calculated through follow-up. Results The average length of follow-up was 10months;the rate of pain reliefwas81.2%;the average pain scorew ithin the period 6weeks to 3monthsafter treatmentdecreased obviously and the tumorvolume reduced significantly;theaveragesurvival timeafterHIFUwas10.5months,OSat the time pointof3monthsafterHIFUwas100%and thatat the time pointof6months was79.5%;no occurrenceof serioussideeffectswas found.Conclusions Asanoninvasiveand effective treatment,HIFU can effectiveslowdown thegrow th ofadvanced pancreatic cancer,relieve thepain,prolong thesurvivaltimeof thepatientsand lead to no obvioussideeffect,itiseffective and safe forelderly patientsw ith pancreatic cancer.

pancreatic cancer;high-intensity focused ultrasound(HIFU);elderly patient;survival

2017-05-18）

（本文编辑：陈培莲）

赵洪，13122489447@163.com

*Corresponding author:Zhao Hong,E-mail:13122489447@163.com