1658例骨关节炎患者健脾化湿、补肾通络方药运用的队列研究

2017-09-06方妍妍刘健万磊忻凌董文哲文建庭

风湿病与关节炎 2017年8期

方妍妍+刘健+万磊+忻凌+董文哲+文建庭

【摘要】目的：随访骨关节炎出院患者健脾化湿、补肾通络方药的运用情况，分析中医药治疗与终点事件发生的相关性。方法：采用队列研究设计，电话随访（随访时间：2016年10月1日至2016年

11月30日）安徽中医药大学第一附属医院2012年1月1日至2016年6月30日住院骨关节炎患者，记录其出院后口服中成药、中药汤剂的种类和服用时间，以及再发入院、关节外病变、手术治疗、全因死亡终点事件的发生情况，终点事件采用χ2检验、logistic回归分析中医药（刘健教授常用的健脾化湿代表药茯苓、薏苡仁、陈皮，祛风补肾代表药威灵仙、川芎、桑寄生，活血通络代表药丹参、桃仁、红花以及院内制剂新风胶囊、黄芪清热除痹胶囊、颈椎活血胶囊、五味温通除痹胶囊）治疗与终点事件发生的相关性。结果：共随访骨关节炎患者1904例，完成随访患者1658例，失访率12.92%。暴露组（出院后口服中成药和中药汤剂≥28 d）1318例，服用频次较多的中成药依次为新风胶囊、新癀片、黄芩清热除痹胶囊等，中药汤剂依次为独活寄生汤、四妙散、二陈汤、身痛逐瘀汤等。各暴露组终点事件总发生99例，其中非暴露组48 例（14.12%），低暴露组25例（12.25%），中暴露组16例（5.48%），高暴露组10例（1.22%），其发生率对比差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：终点事件的发生与中药服用时间存在相关性，其中成药新风胶囊以及薏苡仁、红花等健脾化湿、补肾通络方药可降低骨关节炎患者终点事件的发生。

【关键词】骨关节炎；健脾化湿、补肾通络药；终点事件；队列研究；新风胶囊

Cohort Study of 1658 Cases of Osteoarthritis Treated with Formula of Fortifying the Spleen and Removing Dampness，Tonifying Kidney and Dredging Collaterals

FANG Yan-yan，LIU Jian，WAN Lei，XIN Ling，DONG Wen-zhe，WEN Jian-ting

【ABSTRACT】Objective：To follow up patients treated with formula of fortifying the spleen and removing dampness，tonifying kidney and dredging collaterals，and to analyze the correlation between TCM treatment and the occurrence of endpoint events.Methods：In the cohort study，a follow-up（follow-up time：from October 1，2016 to November 30，2016）was made by telephoning patients with osteoarthritis treated in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine（hospitalized from January 1，2012 to June 30，2016），recording the time and types of Chinese patent medicine and decoction and other conditions such as readmission，extra articular lesion，surgical treatment and all-cause mortality.The end point events were tested using χ2 and a logistic regression analysis was made to analyze the correlation between TCM treatment and the occurrence of endpoint events（Medicinals commonly used by Professor Liu Jian are fuling[Poria cocos（Schw.）Wolf]，yiyiren[Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf]and chenpi（Citrus reticulata Blanco）for fortifying the spleen and removing dampness；weilingxian（Clematis chinensis Osbeck），chuanxiong（Ligusticum chuanxiong Hort.）and sangjisheng[Taxillus chinensis（DC.）Danser]for dispelling wind and tonifying kidney；and danshen（Salvia miltiorrhiza Bge.），taoren[Prunus persica（L.）Batsch]and honghua（Carthamus tinctorius L.）for activating blood circulation and dredging collaterals.Preparations made by the hospital are Xinfeng Jiaonang（新風胶囊），Huangqi Qingre Chubi Jiaonang（黄芪清热除痹胶囊），Jingzhui Huoxue Jiaonang（颈椎活血胶囊） and Wuwei Wentong Chubi Jiaonang（五味温通除痹胶囊）.Results：A total of 1904 patients with osteoarthritis were followed up，among which the follow-ups of 1658 patients were finished and the rate of failure was 12.92%.There were 1318 cases in the exposure group（taking Chinese patent medicine and decoction for more than

28 days after leaving hospital）.According to high frequency，the Chinese patent medicines with taken by them were Xinfeng Jiaonang，Xinhuangpian（新癀片）and Huangqi Qingre Chubi Jiaonang and decoctions taken by them were Duhuo Jisheng Tang（獨活寄生汤），Simiao Sang（四妙散），Erchen Tang（二陈汤）and Shentong Zhuyu Tang（身痛逐瘀汤）.The endpoint events happened in 99 cases of all the exposure groups，among which 48 cases were in the non-exposure group（14.12%），25 cases were in the low exposure group（12.25%），

16 cases were in the medium exposure group（5.48%） and 10 cases were in the high exposure group（1.22%）.The difference of incidence rates was statistically significant （P < 0.05）.Conclusion：There is a correlation between the occurrence of endpoint events and the taking time of Chinese medicine.Xinfeng Jiaonang，yiyiren and honghua can reduce the occurrence of endpoint events in patients with osteoarthritis.

【Keywords】 osteoarthritis；formula of fortifying the spleen and removing dampness，tonifying kidney and dredging collaterals；endpoint event；cohort study；Xinfeng Jiaonang（新风胶囊）

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是以手、膝、髋等部位的关节软骨退行性改变或伴有骨赘形成的不可逆的关节炎症性疾病[1]。有研究发现，OA患者易伴随其他疾病发生[2-3]，其中以心血管及呼吸系统疾病为主。本病多发于中老年人，常反复发作，严重影响患者的生活质量[4]。目前，西医治疗OA以镇痛药、非甾体抗炎药为主，但临床上并不提倡使用[5]。新风胶囊是基于新安医家从脾论治思想研发的中成药[6-8]，经多年临床疗效及大量药理实验证实，健脾化湿通络中药新风胶囊可明显改善OA患者关节炎严重程度指数及生活质量，且疗效优于硫酸氨基葡萄糖 [9]。为进一步探索健脾化湿、补肾通络药对OA患者终点事件的影响，笔者电话随访了出院后的OA患者，并整理临床常用的中成药及中药汤剂，探讨健脾化湿、补肾通络中药治疗OA与终点事件发生的相关性，整理总结如下。

1 临床资料

1.1 病例来源选取2012年1月1日至2016年6月30日在安徽中医药大学第一附属医院住院的OA患者。

1.2 诊断标准西医诊断标准按照2003年中华医学会风湿病学分会起草的《骨关节炎诊断标准》[10]及影像学诊断标准（Ⅰ～Ⅲ级）。中医辨证为脾肾亏虚、湿注骨节证[11]。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；②年龄18～99岁；③患者知情同意。

1.4 排除标准 ①合并心血管，呼吸系统，肝、肾等严重原发性疾病及其他风湿免疫病者；②妊娠或哺乳期妇女；③精神病患者；④无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者；⑤完全丧失关节功能者。

2 方法

2.1 暴露定义 OA患者出院后青睐服用中成药和中药汤剂。将口服中成药及中药汤剂时间< 28 d（包括未用中药者）定义为非暴露组，将口服中成药及中药汤剂时间≥ 28 d定义为暴露组，其中

28 d ≤ 低暴露组 ﹤ 3个月，3个月≤ 中暴露组<

6个月，高暴露组≥6个月。

2.2 治疗方法参照OA相关指南，记录随访期间患者服用的常规西药，包括美洛昔康、氯诺昔康、乙酰氨基酚等非甾体抗炎药，氨基葡萄糖等保护关节软骨药。患者出院后常用的口服中成药有新风胶囊、新癀片、黄芩清热除痹胶囊、五味温通胶囊、颈椎活血胶囊等。中药汤剂包括独活寄生汤、四妙散、二陈汤、身痛逐瘀汤、桃红四物汤、宣痹汤、防风汤、丹参饮等。

2.3 观察指标 ①记录患者的年龄、性别等一般情况；②健脾化湿、补肾通络方药的运用种类及服用时间；③再发入院、手术治疗、关节外病变及全因死亡的时间、依据。

2.4 病案调查制作《骨关节炎患者队列研究调查表》（以下简称《调查表》）。以“骨关节炎”诊断作为检索对象，查阅国际疾病分类应用指导手册，最终锁定疾病检索代码（ICD-10编码为：M19.997）。然后在病案室工作人员及信息中心专业人员指导下，通过安徽中医药大学第一附属医院病案室病案管理系统分别检索代码段所示病名为出院主诊断及出院次诊断的病例。根据病例信息列表于病案库中查阅命中病例，按照纳入、排除标准严格筛选，对OA患者健脾化湿、补肾通络方药运用情况的队列研究，符合要求的病例信息及时录入病案调查表中。电话随访患者中药服用情况和终点事件发生情况，填写《调查表》。

2.5 数据处理与统计学方法采用Epidata 3.02软件建立骨关节炎患者队列研究数据庫，录入数据。导出至Excel 2003及SPSS 21.0软件进行统计分析。采用频数统计方法统计口服中成药、中药汤剂的情况，及各暴露组、非暴露组终点事件发生情况，终点事件采用χ2检验、各因素与终点事件发生的关系采用多因素logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般情况纳入OA患者共1904例，随访成功1658例，失访率12.92%。随访成功者中男148例（8.93%），女1510例（91.07%）；年龄23～99岁，平均（56.56±12.66）岁；用药时间0.1～

53个月，平均（9.61±11.62）个月。非暴露组

340例（20.51%），低暴露组204例（12.30%），中暴露组292例（17.61%），高暴露组822例（49.58%）。

3.2 健脾化湿、补肾通络方药使用情况

3.2.1 中成药 1658例患者口服中成药，总频数为3259次，共有9个品种，见表1。服用中成药时间0.1～53个月，平均（14.28±13.81）个月。

3.2.2 中药汤剂 1658例患者口服中药汤剂，总频数为3574次，包括16种中药汤剂，见表2。服用中药汤剂时间为0.1～53个月，平均（9.20±10.75）个月。

3.2.3 各暴露组药物运用频数 1658例患者运用健脾化湿药共3230次，其中非暴露组559次，低暴露组425次，中暴露组564次，高暴露组1682次；祛风补肾药共1663次，其中非暴露组269次，低暴露组221次，中暴露组304次，高暴露组869次；活血通络药共3139次，其中非暴露组555次，低暴露组403次，中暴露组575次，高暴露组1606次。

3.3 终点事件与健脾化湿、补肾通络方药治疗的相关性

3.3.1 终点事件的发生情况随访患者中终点事件共发生99例，其中再发入院共46例，关节外病变共13例，手术治疗共25例，全因死亡共15例。见表3。

3.3.2 终点事件单因素分析采用单因素χ2检验分析性别、年龄、暴露强度等因素与终点事件的相关性，见表4。性别、年龄与终点事件比较差异无统计学意义（P > 0.05），暴露强度与终点事件比较差异有统计学意义（P < 0.01）。

3.3.3 多因素logistic回归分析各因素赋值：

①暴露强度（非、低、中、高分别为0，1，2，3）；②性别（男、女分别为0，1），③年龄（< 40岁、≥

40岁分别为0，1），茯苓（有、无分别为0，1），薏苡仁（有、无分别为0，1），陈皮（有、无分别为0，1），威灵仙（有、无分别为0，1），川芎（有、无分别为0，1），桑寄生（有、无分别为0，1），丹参（有、无分别为0，1），桃仁（有、无分别为0，1），红花（有、无分别为0，1），新风胶囊（有、无分别为0，1），黄芪清热除痹胶囊（有、无分别为0，1），颈椎活血胶囊（有、无分别为0，1），终点事件（未发生、发生分别为0，1）。将各自变量同时放入logistic回归模型，见表5。

4 讨论

OA是以关节疼痛、晨僵、肿胀为主的慢性关节软骨病，属中医学“骨痹”“痹证”范畴[12]。其发病以脾肾亏虚为主，同时感受外邪而致。古人云：“不荣则痛，不通则痛。”病机为：一是脾虚生化气血不充，不足濡养筋骨；二是脾虚易生痰湿瘀血，痹阻血脉[13]。肾为先天之主，OA患者久病不愈肾气亏耗，且中老年人肾气自半，故治疗OA以健脾补肾为主，兼顾祛邪化湿通络，重视“从脾肾论治”。团队前期研究表明，健脾化湿、补肾通络中药治疗OA较西药更具优势，且能改善患者心肺功能[14]。

本队列研究表明，长期服用健脾化湿、补肾通络药可减少OA患者终点事件的发生情况，且服药时间愈长终点事件发生愈少。其中，薏苡仁、红花及中成药新风胶囊等健脾化湿、补肾通络方药可减少终点事件的发生。随访期间口服中成药运用最多的为新风胶囊（21.20%）。新风胶囊是安徽中医药大学第一附属医院的医院制剂（皖药制Z20050062），由黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣等组成，具有健脾化湿、除痹通络的功效[15]。中药汤剂运用依次为独活寄生汤（18.86%）、四妙散（17.24%）、二陈汤（10.21%）、身痛逐瘀汤（9.09%）。独活寄生汤为治肝肾亏虚，气血不足痹证的主方，有祛湿、补肾、养血之功。其中独活善治伏风、除久痹、喜下行；细辛、防风、秦艽、桂心可外祛风寒，内温经脉；桑寄生、杜仲、牛膝在祛风湿的同时兼补肝肾；当归、川芎、地黄、白芍、人参、茯苓、甘草共补气血。四妙散主治湿痰风痹，具有健脾、清热、化湿之功。其中黄柏清热利湿，苍术燥湿健脾，薏苡仁健脾利湿，牛膝滋补肝肾。二陈汤为治湿痰之主方，其中“二陈”半夏、橘红理气消痰，茯苓、甘草健脾化湿。身痛逐瘀汤善通痹活血，其中桃仁、红花活血化瘀，秦艽祛外风、羌活善上行，佐用地龙通络之效倍增。现阶段，中医药治疗尚缺乏循证医学证据证明其疗效，公众不能完全信服其疗效结果，对治疗产生影响。

队列研究是现阶段较为重要的循证医学研究方法，具有较强论证研究结果因果关系的能力，结果真实可靠，在中医药疗效评价体系中的作用日益显著[16]。暴露的定义和严格的随访是队列研究评价疗效的关键环节。为追求数据的真实全面，共检索2200余病例，经设计、严格筛选、终点事件确认、方药回查等，最终确定1904例。虽采用严格的纳入、排除标准和规范随访者随访术语等措施，但因时间、人力有限，失访偏倚仍不可避免。因此，希冀后期研究者可弥补本研究中的不足，为后期指导临床提供更有力的证据。

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