癫痫和阿尔茨海默病共病机制的研究进展

赵娟+++++++张彦妹++++++郑乃智

[摘要] 癫痫和阿尔茨海默病是神经科常见的慢性疾病，其发病机制复杂。既往研究显示两者在病因、发病机制、病理改变、临床表现、治疗等方面均有一定的相关性。近年来，关于两者的研究集中在炎症、变性和神经免疫介导的神经网络功能异常与发病的相关性方面。本文从神经变性与网络功能异常[包括β-淀粉样蛋白与异常兴奋的神经网络；海马硬化在EP和AD发病机制中相关性；AD患者EP发作；tau蛋白依赖的电压门控性钾通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和树突过度兴奋]及免疫炎性反应在EP和AD发病机制中的作用等方面对癫痫和阿尔茨海默病共病机制的研究进展进行综述。

[关键词] 癫痫；阿尔茨海默病；神经变性；网络

[中图分类号] R742 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）07（c）-0053-04

[Abstract] Epilepsy and Alzheimer disease （AD） are common diseases in neurology， whose pathogenesis is complex and lack of effective treatment. The existing studies have shown that significant correlations are found in the etiology， pathogenesis， pathological changes， clinical， manifestations， treatment and other aspects of these two diseases. In recent years， researches on the two disease are mainly about the inflammation， degeneration and the function abnormalities of the neural network and disease caused by neural immune. In this paper， it reviews the research progress on the pathogenesis of epilepsy and AD from neural degeneration and abnormal network function [including： amyloid beta protein and abnormal excitatory neural network； hippocampal sclerosis in the pathogenesis of EP and AD correlation； EP in AD patients； tau protein dependent voltage-gated potassium channel Kv4.2 （Kv4.2） deletion and dendritic hyperexcitability] and the role of immune inflammatory response in the pathogenesis of EP and AD .

[Key words] Epilepsy； Alzheimer disease； Neurodegeneration； Network

癲痫（EP）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）都是神经科常见的慢性疾病，严重影响人类健康并降低患者生活质量，给患者家庭和社会造成沉重负担。EP和AD之间的病理生理学及发病机制的相关性已成为影响两者治疗的重要方面。

AD患者比同年龄阶段不患该病的人群发生EP的概率高出10倍以上。当然，两者的高共患病率有可能是多因素导致的。作为EP发病机制的神经元的过度兴奋也是发生在AD早期的病理机制，并且在AD患者中也存在引起异常兴奋的神经网络。同样，在具有神经元过度兴奋的疾病中，例如EP，常会出现树突状细胞的功能障碍，而树突状细胞过度兴奋也是AD患者病情波动及发病机制的重要部分。

EP是指多种原因导致脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征。临床表现为记忆、认知、行为等异常。EP的病理学表现包括神经元缺失、胶质细胞增生和突触重塑。AD的早期临床表现为近记忆力障碍，随着时间的推移，记忆和认知功能缺失加重，部分患者伴有EP发作。AD的病理特征是神经细胞外出现β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的老年斑、胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、胶质活化、神经元凋亡或缺失、神经突触缺失等。此外，神经轴突异常肿胀、芽生而形成的失营养性神经突起也是AD的重要病理改变。淀粉样斑与失营养性神经突起共同构成神经突型淀粉样斑，周围常围绕活化的星型胶质细胞。值得注意的是，淀粉样斑的首次描述是在颞叶EP患者脑组织中。目前的研究发现，AD患者脑中许多病理表现实际上都存在EP患者的脑组织中。本文对EP和AD共病机制的研究进展进行综述。

1 神经变性与网络功能异常

1.1 β-淀粉样蛋白与异常兴奋的神经网络

人淀粉样前体蛋白（hAPP）基因位于21号染色体，是单跨膜糖蛋白，其N-端较长，位于细胞外；C-端尾部较短，位于胞质部。人类表达4种淀粉样前体蛋白的重组异构体，分别由695、714、751和770个氨基酸残基组成。神经系统中主要表达淀粉样前体蛋白695，而淀粉样前体蛋白770和淀粉样前体蛋白751既在神经元又在非神经元表达[1]。多项研究证实，淀粉样前体蛋白基因突变可以通过不同的途径促进Aβ产生，使含有突变基因的动物脑内出现与AD患者类似的神经病理学改变[2]。Aβ首先累及的部位为海马，以后逐步影响整个大脑皮质及皮质下区域。Palop等[3]将hAPP基因植入小鼠脑内，引起hAPP基因在小鼠大脑海马区过度表达，导致Aβ在海马及大脑皮质下区域过量产生和蓄积，以此建立AD动物模型，然后使用视频脑电监测hAPP小鼠海马的皮质活动。研究结果发现，hAPP小鼠的海马和皮质频繁发放尖波、棘波，尤其在hAPP和Aβ沉积的大脑部位。hAPP小鼠还会间断出现与海马相关的单纯部分性发作和复杂部分性发作。Scarmeas等[4]发现，AD是EP发作独立危险因素，AD患者的EP发病率高于普通人群（危险比为8.06，95%CI为3.23～16.61）；Scarmeas等[4]和Amatniek等[5]均发现发病年龄较小的AD患者在病程初期即可出现EP发作，这与 Palop等[3]的发现相一致。Palop等[6]研究还发现，Aβ引起海马区兴奋性神经元异常兴奋（皮层锥体细胞），同时代偿性地引起海马抑制性神经元兴奋，引起整个神经网络的电活动不平衡，上述代偿机制抑制了海马区有关学习与记忆的神经元和神经突触功能受到抑制，从而导致学习和记忆能力下降。在AD病程早期一些患者可以出现阵发性记忆力及定向力障碍，这种临床特点不能用疾病的病理改变如老年斑、神经元纤维缠结等解释，而异常的电活动波动或许可以解释这个特点。由此可以发现Aβ蛋白引起神经环路的重构，导致神经网络的兴奋性异常增高。这体现了EP和AD发病机制的相关性，导致AD发病的Aβ也是引起EP发作的异常兴奋神经网络的主要因素。

1.2 海马硬化在EP和AD发病机制中相关性

颞叶EP的主要神经病理学变化包括海马、颞叶皮质、杏仁复合体等处的神经退行性變、胶质细胞增生、MFS、异常神经元新生与神经环路形成。其最具特征性的病理表现是海马硬化。Scharfman[7]发现，海马硬化可以导致神经元丢失，神经元丢失的主要区域集中在阿蒙角和门区，这些区域主要由抑制性神经元所构成。海马硬化对齿状回神经元影响较小，因为此处大部分由兴奋性神经元所构成。海马硬化最终导致该部位兴奋性神经元的数目和功能大于抑制性神经元的数目和功能，干扰电活动的平衡。这与之前所述的EP和AD的神经网络学说相吻合。Nelson等[8]认为，海马硬化不仅是颞叶EP的病理特点，在AD和额颞叶痴呆患者脑中同样存在海马硬化。近年来多项研究表明，海马与学习和记忆活动密切相关，并具有重要的作用，因此海马硬化可以导致EP和AD患者的认知功能障碍，海马硬化是两种疾病共同的病理表现。

除此之外，颞叶EP和AD的病理研究表明，老年斑和神经原纤维缠结不仅是AD的病理表现，同样存在颞叶EP中。值得注意的是，淀粉样斑的首次描述和命名是在EP患者的大脑颞叶组织中。颞叶EP和AD在隔核、门区、内嗅区有着不同的病理表现。颞叶EP和AD在海马内嗅区的Ⅱ层和Ⅲ层均有神经元丢失，但是颞叶EP神经元丢失的区域主要在门区，主要为兴奋性神经元，而门区神经元及其所发出投射纤维的主要作用是调节齿状回的兴奋性。deToledo-Morrell等[9]发现，内嗅区神经元的丢失是AD的早期病理改变。另外有研究[10-11]发现，颞叶EP动物模型的内嗅区也是最早受到影响的脑区；颞叶EP脑部神经元的丢失主要始于内嗅区Ⅲ层，并且内嗅区Ⅲ层神经元丢失的程度也是最显著的，而内嗅区Ⅱ层神经元的丢失是AD最早的病理表现之一。Gorter等[12]发现，颞叶EP在海马门区的神经元丢失将导致齿状回兴奋性增高，引起EP发作。West等[13]发现，AD在海马门区的神经元丢失则显得很少，15%左右，远远小于颞叶EP海马门区神经元丢失的数目。上述研究提示EP和AD在病理表现和发病机制中存在相关性。

1.3 AD患者EP发作

AD患者比同年龄阶段不患该病的人群发生EP的概率高出10倍以上[14]。Chan等[15]通过杏仁核“点燃”的AD动物模型，对EP易感性的“二次打击”学说进行了研究。根据淀粉样蛋白级联学说，β淀粉样蛋白的沉积和自聚作为有毒低聚物引起脑内神经元的功能障碍和死亡[16]。APP或Aβ的增加可能会作为第一次打击。Aβ或其片段之一的沉积，使得神经元过度兴奋、神经网络易受EP样电活动的影响，并有助于过度兴奋的持续存在[17]。在携带多种人类APP突变基因的转基因小鼠也发现自发性行为发作和/或脑电图上EP样电活动，并且这类小鼠的APP都过度表达[18-19]。这提示Aβ和/或APP在增加神经元的过度兴奋和EP易感性中发挥潜在的作用。在这些转基因的APP动物模型中，“点燃”动物EP易感性的增加，也可以由它们升高的BACE1的活性介导，这种BACE1功能异常引起的Aβ异常聚集是AD的基本病理改变。随后的研究发现，BACE1介导的病理改变与异常的神经元离子通道功能有关[20]。BACE1裂解在皮层区域电压门控钠通道的β-2亚基（Navβ2），导致Nav1.1ɑ表面表达减少[21]。随之发生动作电位的传播减慢和神经元活动受损。Yan等[22]研究发现，颞叶EP动物模型的边缘系统显示出增加的BACE1免疫活性和Navβ2处理异常以及异常的轴突芽生。作为附加在BACE1的基板，基于钾离子通道的辅助亚基KCNE1和KCNE2的研究发现[23]，AD大鼠大脑中BACE1的增加与EP的发生有关。以上的研究均支持 “二次打击”学说，即二次脑损伤导致啮齿类AD动物模型EP的发生。Aβ异常聚集介导的异常离子通道的表达与AD患者EP发作增加高度相关。

1.4 tau蛋白依赖的电压门控性钾通道Kv4.2（Kv4.2）缺失和树突过度兴奋

tau蛋白的过度磷酸化形成的神经元纤维缠结是AD重要的病理特点。在正常的脑脊液中，tau蛋白少量存在，其自身改变可以对神经网络的稳定性产生影响。既往研究发现，tau蛋白可以调节兴奋性氨基酸和受体结合，增加兴奋性氨基酸介导的毒性作用，诱导EP发生。并且在EP患者的脑组织病理学检测中经常发现神经元纤维缠结或神经元内tau蛋白过度磷酸化。神经元过度兴奋是发生在AD早期的病理机制，并且AD患者脑中早期即存在异常兴奋的神经网络。在其他具有神经元过度兴奋的疾病中，常会出现树突的功能障碍，但是树突过度兴奋并没有直接在AD模型中检测出来。Hall等[24]使用树突膜片钳技术监测海马CA1区的树突兴奋性，结果发现海马神经元的树突，远超过胞体，在小鼠体内更易过度兴奋而表达过量的Aβ。随后研究发现，这种树突的过度兴奋与Kv4.2的缺失有关。树突的钾离子通道对调节树突兴奋性和突触可塑性非常重要。tau蛋白是一种Kv4.2活动必需的蛋白，与tau基因敲除的小鼠杂交可以阻止Kv4.2的缺失及树突的过度兴奋。树突的过度兴奋引起Kv4.2缺失，加剧了行为缺陷和增加hAPP小鼠EP样电活动。随后研究的结果发现增加树突的兴奋性和改变树突相关的Kv4.2通道，都有可能导致AD早期阶段的神经元功能障碍。抗EP药物左乙拉西坦可以阻止Kv4.2通道的缺失，与其在AD伴EP患者治疗中认知功能的改善具有重要意义[24]。

2 免疫炎性反应在EP和AD发病机制中作用

以往的研究发现，在AD的病程中，Aβ可刺激神经胶质细胞激活释放大量的炎症因子，炎症因子又可诱导Aβ的合成增加，表明炎症细胞因子的释放与AD病理关系密切。在AD转基因小鼠及AD患者的脑内发现Aβ斑块周围有神经胶质细胞的激活和炎症因子的表达增加，抗炎因子的表达减低。构成EP所有的病理变化如神经元脱失、神经元凋亡、胶质细胞增生、纤维芽生、海马硬化无一不存在变性和炎症反应过程。脑内炎性反应导致EP发作后脑组织病理改变，是EP发生和持续存在的基础。通过研究胶质细胞在炎性反应过程中激活释放的某些炎症因子，探讨EP与AD之间相关的免疫炎性反应，将对EP和AD发病机制网络学说提供有力证据并为两者治疗发掘新靶点。

綜上所述，从遗传学及病理生理学角度，寻找EP及AD发病机制的相关部分，研究β-淀粉样蛋白（Aβ）在EP发作易感性增加中的作用机制，探讨EP与AD的共病现象，将为EP及AD的治疗提供新的治疗思路。

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