肝细胞肝癌经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼降期后二期切除的初步报告

李川江 周杰

·论 著·(临床实践)

肝细胞肝癌经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼降期后二期切除的初步报告

李川江 周杰

目的 探讨不可一期切除肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)联合索拉非尼(Sorafenib)降期治疗后，二期再行根治性切除的可行性。方法 回顾性分析2010年3月至2015年1月在南方医科大学南方医院肝胆外科经TACE及口服分子靶向药物索拉非尼治疗、成功降期后再行二期切除的21例HCC病人的临床资料。该组病人平均年龄45.5岁(20～67岁)，肝切除手术后持续服用索拉非尼。结果 该组病人经TACE联合口服索拉非尼成功降期，降期治疗所需时间平均为52.3 d。降期后实施左、右半肝切除分别为5例和3例，扩大左半肝切除1例，扩大右半肝切除1例，肝脏区段切除11例。术中平均出血量为356.3 ml(150～1 200 ml)，平均手术时间为243.3 min(145～365 min)。经过12～62个月随访(中位随访时间为30.1个月)，1、2、3年的无瘤存活率分别为76.2%、52.4%、43.6%，复发后病人再次接受TACE、放疗、射频消融等综合治疗者5例，接受再次手术切除的病人3例，1、2、3年总生存率分别为85.7%、71.4%、57.1%。结论 TACE联合口服索拉非尼全身治疗，可使部分初期不可切除肝癌成功降期，降期后接受外科根治性切除手术，初步效果令人鼓舞。

肝细胞肝癌； 肝动脉化疗栓塞； 索拉非尼； 肝切除

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)居全球常见的恶性肿瘤第5位，癌症相关死亡原因中占第2位[1]，相关死亡病例数近80万[2]，除少数肝移植病例外，约10%～20%有根治性肝切除机会，其5年总生存率仅有15%。

我国是肝炎大国[3]，乙型病毒性肝炎在我国有非常大的病例数，我国HCC病人人数超过全球患病人数的一半，主要与肝炎后肝硬化有关[4]。目前外科切除仍是HCC主要根治性治疗手段，但是大部分病人发现时已是晚期，如受肿瘤体积过大、残肝体积过小、肿瘤肝内多发转移、孤立性远处转移的限制而不能行手术切除治疗，强行扩大肝切除，将增加术后肝衰竭的发生风险。临床中，如何使不可一期切除的进展期肝癌经姑息性治疗降期以达到二期根治性切除治疗是一个研究热点。目前在肝癌降期治疗中主要使用经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)[5]。索拉非尼(Sorafenib)作为抗肿瘤增殖及抗血管生成的全身分子靶向药物，已被FDA、CFDA等数十个国家及地区列为中晚期HCC治疗的标准用药。

本文回顾性分析21例HCC病人经TACE联合口服索拉非尼降期,再行肝切除的临床及预后随访资料,探讨此联合降期治疗方法的意义。

资料与方法

一、临床资料

2010年3月至2015年1月在南方医科大学南方医院肝胆外科经TACE及口服分子靶向药物索拉非尼治疗的142例HCC病人，分析其中成功降期后再行二期切除的21例病人的临床资料，其中男性15例，女性6例；平均年龄45.5岁(20～67岁)。其中1例为HCV感染者，17例为HBV感染者，全组均有不同程度的肝硬化，中位随访时间为30.1个月(12～62个月)。临床资料见表1。纳入标准：①病人临床诊断为HCC，2名以上肝胆外科副高以上职称医生诊断为无法一期根治性切除，经TACE联合索拉非尼治疗后，成功实施肝切除手术；②体力状况美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0～2分;肝功能Child-Pugh评分为A级到B级(≤8分);肝癌临床巴塞罗那分期(barcelona clinic liver cancer,BCLC)为B或C期[5]；③手术病理证实为肝细胞肝癌。排除标准：①门静脉主干、肝静脉主干或下腔静脉有癌栓；②远处多发转移；③经药物支持治疗后肝功能仍失代偿。无法一期根治性切除的原因：残肝体积不够者10 例，肿瘤紧贴大血管、大胆管等重要结构、达不到手术安全切缘者11例。

表1 21例不可切除HCC病人临床资料

二、降期方法

1.TACE 采用改良Seldinger技术：先穿刺一侧股动脉置入导鞘，微导管行肝动脉造影。首先明确病变的位置、性质、数目、大小，供血动脉来源及其分支。TACE术中注入5-氟尿嘧啶500～1 000 mg、表阿霉素40～60 mg、顺铂40 mg、和超液态碘油10～20 ml 的混合剂。约10 min后再次造影, 根据肿瘤血供情况,可采用乳剂和颗粒栓塞。术后给予水化、护肝及对症处理，复查肝功能、甲胎蛋白及超声和CT，观察肝肿瘤大小变化及碘油沉积情况。TACE治疗间隔时间约30 d。在治疗过程中发现有手术机会者，及时行二期手术切除。

2.索拉非尼用法 索拉非尼服用剂量为400 mg口服，2次/d；对于不能耐受不良反应的病人(参照不良反应常见术语标准v3.0版，其中超过2级为不良反应)给予减量处理：首先400 mg，1次/d；其次400 mg，隔日1次；若出现极不可耐受的不良反应，则暂停服药l～2周，再根据不良反应减小程度，决定是否继续服药及剂量。TACE术前3 d及术后4 d内暂停服用索拉非尼。肝切除手术后继续服用索拉非尼。

三、统计学方法

统计研究生存率。采用SPSS(20.0版)对数据进行统计分析，应用Kaplan-Meier法计算无瘤生存率以及总体累积生存率。

结 果

一、降期效果

本组21例均采用口服索拉非尼联合TACE进行降期，共行TACE治疗35次，其中行1次TACE治疗者11例，行2次及以上TACE治疗者10例，平均1.7次(详细情况见表1)。7例经降期治疗后HCC缩小30%～40%，9例经降期治疗后HCC缩小20%～30%，5例经降期治疗后HCC缩小10%～20%，末次TACE距肝切除手术间隔约26～53 d。全组术前降期治疗平均所用时间为52.3 d。

基于模型的标定方式主要是通过在工业机器人建模、测量和参数识别层面上的校准补偿。该方法主要运用于由于运动学模型的参数误差，根据工业机器人而言，运动学模式的参数误差问题不能够直接用定位误差修正方式，这是因而模型中的相关参数都是非线性耦合的，这些参数之间相互影响，单纯的实现某一个参数的可靠性和精度的调整是不可能的。同时也是因为机器人的运动学的关节角的该变量的不定性所影响，当前可以对其的运动末端的位姿进行求解，主要方式如下：

二、不良反应

TACE联合索拉非尼治疗期间76.1%出现不良反应，常见的是肝功能异常、皮疹、腹泻、乏力、脱发、高血压、手足综合征及骨髓抑制，其中3例病人(手足综合征1例，肝功能异常3级1例，肝功能异常4级1例)由于2级以上相关不良反应而减少服药剂量。

三、手术方法

实施左、右半肝切除分别为5例和3例，扩大左半肝切除1例，扩大右半肝切除1例，肝脏区段切除11例。术中平均出血量为356.3 ml(150～1 200 ml)，平均手术时间为243.3 min(145～365 min)。所有病人均获R0切除，病理结果切缘均为阴性。围手术期并发症主要包括术后出血1例、胆漏1例、胸腔积液3例、肠梗阻1例、肺部感染5例、膈下包裹性积液2例。

四、手术后随访及处理

全组术后前半年内每月随访1次，后3年每3个月随访一次，以后每半年随访一次。CT检查结果明确肝内病灶、符合HCC典型表现、伴有AFP升高者等视为复发。1、2、3年的无瘤存活率分别为76.2%、52.4%、43.6%，复发后病人再次接受TA-CE、放疗、射频消融等综合治疗者5例，接受再次手术切除的病人3例，1、2、3年的总生存率分别为85.7%、71.4%，57.1%(图1)。1例病人就诊时的CT图片见图2，经2次TACE加索拉非尼口服后成功降期，复查CT见图3，手术切除肿瘤1年后的随访CT见图4。

图1 术后随访无瘤生存率(RFS)和总生存率(OS)

讨 论

目前在肝癌降期治疗方式中包括全身性治疗(如靶向药物治疗)及局部治疗，包括经动脉疗法，如TACE、经肝动脉放疗性栓塞(TARE )等和局部消融疗法(如RFA)，这些非外科手术治疗可作为多学科综合治疗达到肿瘤降期的目的[6]。资料显示，降期后行二期切除的远期疗效明显优于非手术综合治疗，在1993～2002年，香港中文大学对于49例病人在成功降期后进行二期肝切除手术，病人中位存活期为85.9个月，术后5年存活率可达57%[7-8]，综合分析2005年前数篇研究结果，汇总不同降期手段后再行二期切除结果，8%～18%的病人可获得降期后切除，其5年生存率约25%～57%[9]。这与早期可切除肝癌的手术效果基本相同。

目前在肝癌的降期治疗中，TACE为主要的、常见的降期手段，但TACE治疗的局限性在于治疗后很快有肿瘤新生血管的形成，影响疗效。血管形成机制为TACE术后肿瘤微环境改变，缺氧诱导因子上调，使血管内皮细胞和血小板源生长因子增加[10]，进而出现血管侵犯，肿瘤生长、肝外转移等不良预后结果[11]。新生血管的产生及肿瘤播散等因素制约着TACE的疗效，使单一治疗的预后不尽如人意。因此TACE术后减少新生血管的生成是提高疗效的关键。索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既作用于Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖，又抑制肿瘤相关酪氨酸激酶受体活性和新生血管生成。两项大型、随机对照的国际多中心临床试验SHARP[12]和Oriental[13]研究均证明，索拉非尼能够延缓肿瘤进展，延长晚期HCC病人总生存率。Cosgrove等[14]在对不可切除性HCC病人长期随访中发现：TACE联合索拉非尼治疗可使HCC控制率达到94%，肿瘤中位进展期及总体生存期延长13.9个月和20.4个月。本回顾性研究采用局部TACE联合口服索拉非尼降期治疗，治疗效果与上述多中心试验结果相符。虽然SPACE研究显示TACE联合索拉非尼未达预期效果，但该研究设计中僵化的TACE模式以及过于苛刻的肝功能指标导致许多入组病例被意外剔除，其研究结果也饱受众多学者的质疑。理论上，两者联用可改善肿瘤进展，TACE 联合索拉非尼治疗技术上是可行的[15]。

图2 肝右叶巨大占位,肿物界限欠清,周围有可疑子灶,且门静脉右支主干癌栓形成 图3 联合降期后肝右叶病灶较前缩小,门静脉右支癌栓也缩小 图4 右半肝切除术后1年左肝增大,无肿瘤复发

索拉非尼作为双靶点的靶向治疗药物，通过抑制增殖来抑制肿瘤发展，常见的有手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应如腹泻、恶心和食欲减退等。本组病人的不良反应发生率与其他大型研究有非常相近的结果，且该联合治疗对比其他非联合的单纯TACE降期治疗，并没有增加并发症的发生率，本组病人的耐受程度良好，大多数病人是可以耐受的一般不良反应(小于2级的不良反应)，对于较严重的不良反应，予减量及对症处理后效果良好。Zhao等[16]研究结果提示因出现索拉非尼严重不良反应而减量治疗的病人可获得更好的疗效。对于不能一期行HCC根治性切除的病人，其肝功能差、肿瘤大或全身状况不佳，TACE术对于身体内环境将造成较大刺激，所以TACE术前3 d及术后4 d内暂停服用索拉非尼，以免造成二者不良反应的叠加作用。

肝癌降期治疗是一种过渡的治疗方式，降期过程中一旦发现可行手术切除的指征时，要及时把握机会。降期后的应激状态及恢复过程中一些尚未完全坏死的癌细胞会再生长，所以肝癌增生、复发及转移前，仅有较小的时间窗来通过肝切除或肝移植来清除所有肝内残余癌灶。降期成功并有肝切除指征的表现为：①肿瘤体积缩小，影像学分析提示可以成功实施HCC根治性切除；或达到手术安全切缘；②肝功能达到Child-Pugh A级；③病人身体状况良好。TACE治疗后会造成肝脏及肝十二指肠韧带炎症，肝周粘连,肝门解剖结构不清，手术难度增大，TACE后肝内肿瘤已缩小，但肝边缘的肿瘤，易向肝外生长，肿瘤与膈肌、腹壁、大网膜、腹膜后容易形成瘤性粘连。根治性手术切除要注意肝外浸润或瘤性粘连彻底地切除，必要时可以切除周围脏器。影像学检查手段是判断肝脏肿瘤能否二期切除的重要依据。将B超、CT及MRI等结合后综合分析，重点区分肿瘤与肝脏重要解剖生理结构(肝内主要大血管、重要胆管、肝门及下腔静脉)的关系，完善手术方案，使用适合的器械及采取精巧的手术操作，本研究初步表明，该类肝脏肿瘤可以顺利手术切除。肝切除术后继续口服索拉非尼，可有效防止肿瘤复发[17-18]。本组病人术后均长期继续服用索拉非尼。

本研究初步表明，行TACE联合索拉非尼可对部分HCC病人进行成功降期，再二期行肝切除手术，可获得较好的治疗效果。但本研究为小样本的肝癌治疗分析，且未设对照组，病例的随访时间相对较短，对该方法的评判有待于大宗病例的多中心随机对照研究。

难以初期根治性切除的HCC病人可成功降期的比率约为10%，如何提前判定哪些病人有可能降期还需要相关分子机制的进一步探索与临床研究，合适的降期措施如何合理选择，也亟需科学的探讨。联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术(ALPPS)[19-20]的发展，对降期治疗适用的病人选择、手术时机及手术方式提出了新的挑战，这些科学问题仍需要大宗病例的前瞻性研究来进一步阐明。

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The primary report of hepatectomy after transcatheter hepatic arterial chemoembolization combined with sorafenib

Li Chuanjiang, Zhou Jie.

Department of Hepatobiliary Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Zhou Jie, Email:jacky@fimmu.com

Objective To investigate the feasibility of radical liver resection following downstaging of hepatocellular carcinoma (HCC) by transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) combined with sorafenib.Methods A retrospective study was conducted. Twenty-one patients with unresectable HCC from March 2010 to January 2015 underwent successful liver resection (LR) after TACE combined with sorafenib in Department of Hepatic Surgery, Nanfang Hospital. The average age of the patients was 45.5 years (20-67 years).Results The average period of downstaging was 52.3 days. Five patients underwent left hemihepatectomy, 3 right hemihepatectomy, one extended left hemihepaectomy, 1 extended right hemihepaectomy and 11 segmental liver resections. The mean blood loss was 356.3 mL (150-1 200 mL), and the mean operating time was 243.3 min (145-365 min). The median follow-up period of 21 cases was 30.1 months (range: 12-62 months). The1-, 2-, 3-year recurrence-free survival (RFS) rate after LR was 76.2%, 52.4%, and 43.6% respectively. After recurrence, 5 patients underwent TACE, radiotherapy, or radiofrequency ablation (RFA), and 3 patients underwent secondary surgical resection. The1-, 2-, and 3-year overall survival (OS) rate after LR was 85.7%, 71.4% and 57.1% respectively.Conclusions Radical liver resection after downstaging of HCC by TACE combined with sorafenib is safe and feasible.

Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Sorafenib; Liver resection

广东省科技计划项目(2014A020212174)

510515 广州，南方医科大学南方医院肝胆外科

周杰， Email:jacky@fimmu.com

R657.3

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2017.04.015

2017-02-18)