甲巯咪唑片致胆汁淤积性肝炎一例

石卫峰，徐红冰，荣亮亮，范国荣，刘皋林*

甲巯咪唑片致胆汁淤积性肝炎一例

石卫峰1，徐红冰1，荣亮亮2，范国荣1，刘皋林1*

1例65岁女性患者，因甲亢服用甲巯咪唑(20 mg/d)治疗，1 个月后出现严重黄疸，被诊断为胆汁淤积性肝炎，先后2次住院进行降黄疸治疗，在停药50 d后黄疸明显好转。

甲巯咪唑；不良反应；胆汁淤积性肝炎；黄疸；肝损伤

1 临床资料

患者，女，65岁，2016年2月无明显诱因出现心悸、易怒、怕热多汗伴明显消瘦，2016年3月17日患者因上述症状加重而至我院就诊，确诊为“Graves病”，予甲巯咪唑片(德国默克制药有限公司)20 mg qd、利可君(江苏吉贝尔药业有限公司)20 mg tid、盐酸普萘洛尔(常州康普药业有限公司)10 mg tid等口服治疗。治疗前血白细胞为5.0×109/L，肝肾功能无异常。2016年4月16日，患者出现大便白陶土样，尿色茶样，全身皮肤黏膜逐渐黄染，无发热、腹痛。就诊后查血生化示：总胆红素(TBiL) 246.4 μmol/L，直接胆红素(DBiL) 212.1 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 51 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 30 U/L，碱性磷酸酶(ALP) 316 U/L，γ-谷氨酰转移酶190 U/L；腹部B超和CT均提示，肝、脾及肠系膜多发钙化灶。医师考虑药物性肝损伤可能性大，停用甲巯咪唑，并予异甘草酸镁保肝治疗。患者于4月25日住院治疗，总胆红素328 μmol/L，直接胆红素278.2 μmol/L，ALT 17.6 U/L，AST 18.5 U/L，碱性磷酸酶238 U/L，γ-谷氨酰转移酶60.3 U/L，诊断为胆汁淤积性肝炎，先后予异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽及甲泼尼龙等药物治疗。5月13日：总胆红素236.8 μmol/L，直接胆红素213.6 μmol/L，ALT 17.0 U/L，AST 29.4 U/L，碱性磷酸酶138 U/L，γ-谷氨酰转移酶 99.3 U/L；5月17日患者出院，但仍有皮肤、巩膜黄染，出院后继续口服熊去氧胆酸和双环醇，门诊随访仍诉全身乏力不适。5月30日再次入院，查血生化示：总胆红素86.6 μmol/L，直接胆红素82.2 μmol/L，碱性磷酸酶 100 U/L，ALT 15.8 U/L，AST 43.5 U/L，γ-谷氨酰转移酶 103 U/L，再次予以异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽保肝，熊去氧胆酸退黄，甲泼尼龙抗炎。6月6日复查血生化示：总胆红素64.5 μmol/L，直接胆红素58.3 μmol/L，碱性磷酸酶104 U/L，ALT 30.5 U/L，AST 34.6 U/L，γ-谷氨酰转移酶 113 U/L。6月7日患者病情好转出院。

2 讨论

本例患者既往无肝炎病史，给予甲巯咪唑前查肝功能无异常，入院后查病毒学肝炎血清标志物和自身免疫性肝炎的自身抗体谱均阴性。本次发病前仅服用甲巯咪唑、利可君和普萘洛尔，这3种药中甲巯咪唑有报道可引起肝功能损害，而利可君与普萘洛尔无相关文献报道；患者服药1个月后出现大便白陶土样，尿色茶样和黄疸，总胆红素和碱性磷酸酶均大于正常上限的2倍，ALT/ALP为0.16；停用甲巯咪唑，先后给予异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸和甲泼尼龙等治疗后黄疸好转，不良反应的发生与药品之间存在合理的时间顺序；影像学检查排除胆结石、胆道梗阻等疾病因素，因此该病例符合甲巯咪唑致胆汁淤积性肝炎的诊断标准，甲巯咪唑与不良反应的关联性评价判断为“很可能”。

甲巯咪唑是硫脲类抗甲状腺药物，是治疗甲状腺功能亢进症的一线用药，其常见的不良反应包括胃肠道不适、皮疹、皮肤瘙痒等，少数患者可出现关节或肌肉疼痛[1-2]、粒细胞缺乏、胆汁淤积性黄疸或中毒性肝炎等严重、罕见的不良反应。

甲巯咪唑可导致短暂性、无症状性的血清转氨酶升高，通常发生在最初治疗的3个月内；可导致有明显临床症状的特异性肝损伤，通常在用药后2～12周发病，并以胆汁淤积型为主[3-4]，亦有混合型的报道[5]。甲巯咪唑导致淤胆型肝炎的机制目前尚不明确，细胞介导的免疫反应可能发挥重要作用，当淋巴细胞被甲巯咪唑或其代谢产物激发，产生的淋巴因子可减少胆汁的流动而导致胆汁淤积。甲巯咪唑导致胆汁淤积患者的肝脏活检可见肝脏汇管区扩大伴炎症细胞浸润，胆管增生，胆栓形成，以及弥漫性肿胀的肝细胞[6]。

对于甲巯咪唑导致的肝损伤，首先考虑停用甲巯咪唑，并使用其他治疗Graves病的措施，如I131治疗。熊去氧胆酸可在这类胆汁淤积型肝炎病例中逆转黄疸，若疗效不佳，糖皮质激素可作为备选药物[7]。对于部分甲亢伴重度药物性胆汁淤积的患者，治疗性血浆置换是一种安全、快速、有效的治疗措施，其不仅可快速降低血浆甲状腺激素和抗甲状腺抗体的水平，还可降低胆红素水平[8]。

虽然甲巯咪唑导致肝损伤的发生率不高，但是该药应用较多，因此，医护人员和患者仍应保持高度的重视，使用中应严密监测患者肝功能，特别是在最初使用的3个月之内，并注意提醒患者一旦出现恶心、皮肤瘙痒、皮肤黄染、肝部不适等情况应及时就医。

[1] 朱丽丽,于健,苏珂.甲巯咪唑片致关节疼痛1例[J].医药导报,2013,32(6):825.

[2] 陈亚宁,郭启煜,黄火高,等.甲巯咪唑相关肌痛[J].药物不良反应杂志,2009,11(5):367-368.

[3] 朱黎,钱方兴.甲巯咪唑导致胆汁淤积性肝损害的临床观察[J].肝脏,2013,18(5):354-355.

[4] 钱掩映,杨升伟,吴笑英,等.甲巯咪唑致肝内胆汁淤积性黄疸两例报道并文献复习[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(1):89-90.

[5] 陈陶,汤杰,李娟,等.甲巯咪唑致混合性肝损伤1例[J].医药导报,2014,33(10):1393-1394.

[6] Akmal A,Kung J.Propylthiouracil,and methimazole,and carbimazole-related hepatotoxicity[J].Expert Opin Drug Saf,2014,13(10):1397-1406.

[7] Zhang M,Zhou H,He R,et al.Steroids for the treatment of methimazole-induced severe cholestatic jaundice in a 74-year-old woman with type 2 diabetes[J].Endocrine,2010,37(2):241-243.

A case of cholestatic hepatitis caused by methimazole tablets

SHI Wei-feng1,XU Hong-bing1,RONG Liang-liang2,FAN Guo-rong1,LIU Gao-lin1*

(1.Department of Clinical Pharmacy,Shanghai General Hospital,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200080,China;2.School of Pharmacy,Xuzhou Medical University,Xuzhou 221004,China)

A 65-year-old woman developed severe jaundice at one month after receiving methimazole (20 mg,qd) for the treatment of hyperthyroidism.The patient was diagnosed with cholestatic hepatitis.She was hospitalized twice for reducing jaundice,and her jaundice index improved markedly at 50 d after withdrawing methimazole.

Methimazole;Adverse reactions;Cholestatic hepatitis;Jaundice;Liver injury

2016-10-08

1.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 200080；2.徐州医科大学药学院，江苏 徐州 221004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708030