临床药师参与伊立替康所致延迟性腹泻治疗的实践

卫 榕，倪美鑫，陆俊国，顾海娟，杨 阳，郭小红，徐艳艳，梅 丹*

临床药师参与伊立替康所致延迟性腹泻治疗的实践

卫 榕a，倪美鑫a，陆俊国b，顾海娟a，杨 阳a，郭小红a，徐艳艳a，梅 丹a*

目的 探讨对伊立替康致延迟性腹泻的患者开展有效药学监护的方法。方法 临床药师通过对症对因治疗及基因检测等方式，参与应用伊立替康化疗出现延迟性腹泻患者的治疗。结果 在临床药师参与治疗下，患者均安全度过化疗期。结论 药学监护可提高化疗药物治疗的安全性和有效性。

伊立替康；延迟性腹泻；药学监护；临床药师

0 引言

伊立替康(CPT-11)是喜树碱的一种水溶性半合成衍生物，主要通过抑制DNA单链断裂后的修复，干扰DNA的复制和转录，具有广泛的抗肿瘤活性，可用于消化道肿瘤、卵巢癌、宫颈癌等多种实体肿瘤的治疗。主要剂量依赖性毒副反应为骨髓抑制及胃肠道不良反应。CPT-11所致迟发性腹泻发生率高达40%，是限制其临床使用的主要原因[1]。临床药师通过对我院3例应用CPT-11所致迟发性腹泻的患者进行药学监护并加以分析，以期为肿瘤患者优化药学服务，提高患者用药的安全性、有效性与依从性。

1 病例资料

患者1，女，62岁，身高165 cm，体重66 kg，BMI 24.2 kg/m2，体表面积1.71 m2，因“乙状结肠癌术后11个月”于2015年6月29日收入我院。2014年7月患者行乙状结肠癌根治术，术后病理示溃疡型中-低分化腺癌，术后不定期给予FOLFOX方案全身化疗12次。患者目前时有便血，偶有腹泻与便秘交替，小便正常，体重无明显下降。入院查体：体温37.1 ℃，脉搏80次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg，KPS 100分。2015年7月4日患者肛门排便仍有少许血便，CT示晚期乙状结肠癌复发并伴有肝转移。7月7日血便较前稍有好转，肠镜病理提示距离肛门20 cm处低分化腺癌，予替吉奥60 mg、tid单药口服化疗。7月14日加用CPT-11 240 mg静脉化疗。化疗后第3天，患者腹泻2次，水样便，予洛哌丁胺止泻治疗。化疗后第4天，腹泻加重，水样便，6次/d，伴腹痛不适与少量血便，嘱继续2 h口服1片洛哌丁胺，密切观察患者腹泻变化。化疗后第7天，腹泻较前有好转，水样便2次/d，伴腹痛不适及少量血便，查白细胞(WBC)：2.9×109/L，中性粒细胞计数(NE)：1.9×109/L，血小板(PLT)：80.0×109/L，提示Ⅱ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白治疗。钾：3.87 mmol/L，钠：134.0 mmol/L，氯：102.0 mmol/L，继续监测电解质变化。化疗后第10天，腹泻加重，水样便10次/d，时有便血，伴腹痛不适、乏力，进食后恶心呕吐，体温38.8 ℃，查WBC：0.5×109/L，NE：0.2×109/L，PLT：62.0×109/L，钾：4.07 mmol/L，钠：125.0 mmol/L，氯：93.0 mmol/L，大便常规无异常。考虑患者粒缺伴发热，给予床边保护性隔离、抗菌药物抗感染、加强G-CSF升白治疗；患者低钠血症考虑与腹泻、呕吐及进食过少有关，补充浓钠，并给予生长抑素减少胃肠分泌。化疗后第11天，体温38.5℃，腹泻较前稍有好转，WBC：0.7×109/L，NE：0.3×109/L，PLT：60.0×109/L，继续给予止泻、止血、升白、抗感染对症治疗。化疗后第12天，腹泻较前好转，无恶心呕吐，无腹痛，WBC：1.0×109/L，NE：0.5×109/L，PLT：50.0×109/L。化疗后第14天，大便成形，血常规及大生化正常，查体无特殊，予以出院。

患者2，男，41岁，2015年7月5日晨，患者发现肛门处便血增多，量约100 mL，伴局部疼痛，遂入本院治疗。患者2015年5月确诊直肠癌神经内分泌癌Ⅳ期，5月28日、6月18日给予EP方案(依托泊苷0.1 g d1～5+顺铂40 mg d1～3)化疗2个周期，近期体重减轻3 kg。入院查体：体温36.3 ℃，脉搏70次/min，呼吸16次/min，血压100/70 mmHg，体表面积1.55 m2，KPS 80分，予尖吻蝮蛇血凝酶止血对症治疗。7月6日CT提示病情进展，于7月8日、14日予“伊立替康160 mg+奥沙利铂100 mg”二线方案化疗。化疗后第5天，患者腹泻，1天10余次水样便，无腹痛，小便正常，予盐酸洛哌丁胺止泻。化疗后第6天，腹泻无明显改善，临床药师建议予头孢他啶联合左氧氟沙星预防性抗感染，奥曲肽抑制分泌，并建议送UGT1A1基因检测。化疗后第9天，患者水样便7～8次/d，查WBC：2.1×109/L，NE：1.3×109/L，白蛋白：27.0 g/L，钾：2.71 mmol/L，予以升白、补液、纠正电解质等治疗。化疗后第12天，腹泻较前明显好转，稀便3～4次/d，血常规正常。化疗后第15天，大便成形，每日1次，复查血常规正常，予以出院。

患者3，女，58岁，因“直肠癌术后2年余，左下肢肿胀近5个月”于2016年1月21日收入我院，曾于2013年8月行“直肠癌根治术”，术后病理示直肠溃疡型中分化腺癌，术后行mFOLFOX方案全身化疗8个周期，并于同年12月起行局部放射治疗，因反射性肠炎停止放疗后未行抗肿瘤治疗。2015年9月23日起行盆腔局部放疗，2016年1月PET-CT考虑多处淋巴结转移。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压115/75 mmHg，KPS 90分。1月29日基因检测结果示：UGT1A1*6(G211A)位点基因多态性为G/G基因型，UGT1A1*28位点基因多态性为6R/6R基因型，KRAS基因野生型。2月1日予西妥昔单抗800 mg靶向治疗，2月2日起予FOLFORI方案(伊立替康220 mg d1、亚叶酸钙0.6 g d1、氟尿嘧啶0.5 g iv 3.0 g CIV 46 h)化疗，辅以止吐、护胃治疗。化疗第1天，患者输注CPT-11后出现肠鸣音亢进，予阿托品皮下注射后好转；化疗第2天，腹泻2次，为水样便，嘱患者立即口服洛哌丁胺2粒，后续每2小时口服1粒，直至腹泻停止12 h；化疗后第4天，患者无腹泻，查体无特殊，予以出院。

2 药学监护

2.1 延迟性腹泻的处理措施 CPT-11为拓扑异构酶抑制剂，给药后24 h易发生延迟性腹泻，其腹泻机制主要包括：①CPT-11活性代谢产物SN-38在肠道内蓄积，导致肠结构和功能改变，致使肠壁增厚、出血、水肿等肠黏膜损伤；②CPT-11促进血栓素A2的生成，从而导致结肠氯离子分泌增加而失水，引起结肠黏膜二次损伤，导致延迟性腹泻；③CPT-11诱导人单核细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，TNF-α的生成可导致腹泻的发生[2]。临床药师对使用CPT-11的肿瘤患者进行了用药教育与监护，告知患者使用CPT-11化疗可能出现的不良反应，尤其是延迟性腹泻的发生，一旦出现大便变稀，须及时告知医生或药师。

CPT-11说明书推荐口服洛哌丁胺用于治疗化疗相关性腹泻。洛哌丁胺是人工合成的阿片类衍生物，作为化疗相关性中重度腹泻的标准药物，可有效抑制TNF-α诱导的分泌作用，从而降低CPT-11所致延迟性腹泻的发生率[3]。大剂量洛哌丁胺一般不预防用药，中华人民共和国药典临床用药须知(2010版)推荐首次腹泻后口服4 mg，以后每2小时口服2 mg，直至末次水样便后继续用药12 h，但因其有导致麻痹性肠梗阻的风险，药师须提醒患者一般用药最长时间不超过48 h[2]。临床药师设计洛哌丁胺服药时间表(图1)，指导患者正确服药，密切询问患者大便情况，结合基因检测、血细胞分析、便常规检查等结果，与临床医生沟通并提供合理化的治疗建议，确保患者安全度过本次化疗周期。

服用洛哌丁胺腹泻仍持续超过48 h的患者，建议使用二线治疗药物醋酸奥曲肽、阿片酊剂、碳酸氢盐等。醋酸奥曲肽可减少肠道分泌及胃肠运动，增加肠道对液体和电解质的吸收，从而改善患者腹泻症状[4]；阿片酊剂不仅具有止痛作用，还能减少胃肠蠕动，增加胃肠张力[2]；碳酸氢盐用于CPT-11所导致的延迟性腹泻，可提高肠道pH值，降低肠道内SN-38内酯型浓度，从而降低其对肠道的毒性[5]。

图1 洛哌丁胺服药时间表

2.2 基因检测指导用药 CPT-11的活性产物SN-38经尿苷二磷酸葡糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1酶)代谢失活，而UGT1A1基因多态性与CPT-11的药理学毒性有着密切关系[6-7]。UGT1A1*28基因突变是CPT-11致腹泻的危险因素；UGT1A1*6基因突变可能会引起WBC、NE减少等血液毒性；UGT1A1*6和UGT1A1*28基因双突变者更易引发Ⅲ～Ⅳ级延迟性腹泻及血液毒性[8-9]。美国食品药品监督管理局(FDA)在CPT-11的说明书上明确警示：UGT1A1*28双点突变的患者，应将CPT-11的初始剂量减少。研究表明，对UGT1A1基因野生型和杂合突变型患者，180 mg/m2的CPT-11标准剂量达不到有效的治疗，适当提高用药剂量可达到更好的临床疗效[10]，且血液毒性和腹泻的发生率不变[11-12]。临床药师基于UGT1A1基因多态性与延迟性腹泻及骨髓抑制的相关性，建议对使用CPT-11的患者进行UGT1A1基因检测，在基因分型指导下探索最佳使用剂量。医师接受药师建议对患者2、患者3行基因检测，结果显示，患者2 UGT1A1*6基因型为杂合突变型，UGT1A1*28基因型为野生型，且因该患者第1周期使用CPT-11化疗出现Ⅱ度骨髓抑制及Ⅳ度胃肠道反应，药师建议第2周期使用CPT-11化疗减量，以降低骨髓抑制与腹泻发生风险，临床采纳药师建议，将CPT-11剂量减至120 mg。患者3 UGT1A1*6、UGT1A1*28位点基因均为野生型，建议适量提高CPT-11化疗剂量，但仍需密切监测患者大便状况。

2.3 迟发性腹泻合并症的处理

2.3.1 电解质紊乱 CPT-11产物SN-38使肠黏膜损伤，导致水分、电解质吸收障碍，引起迟发性腹泻及电解质紊乱，同时腹泻本身亦可导致电解质紊乱，故CPT-11致腹泻患者需定期监测电解质，及时接受胃肠外营养支持，保持水、电解质及酸碱平衡[13]。

电解质紊乱常见低钠及低钾血症。严重低钠可导致低渗性昏迷，临床药师通过计算补钠总量，合理补充浓钠。另外提醒护士给患者输注浓钠时，应适当减慢滴速，若输液过多、过快，可导致水钠潴留，引起水肿、血压升高、心率加快、胸闷、呼吸困难，甚至急性肾衰竭。同时，药师制定电解质监护单(图2)，复查患者电解质，当电解质恢复正常值时及时停药，避免引起高渗。

图2 电解质监护单

血钾的正常参考值范围为3.5～5.5 mmol/L，当血钾<3.5 mmol/L时为低钾血症，当血钾降至2.5 mmol/L以下时，容易产生室性期前收缩、室性心动过速和呼吸困难等症状，严重时会危及患者生命[14]。临床药师对低钾患者进行用药教育，鼓励其食用荞麦、玉米、菠菜、苋菜等含钾多的食品，必要时口服氯化钾，增加尿中碳酸氢盐丢失以消除代偿性碱中毒。氯化钾片剂味苦且易引起肠溃疡出血和狭窄，嘱患者将其溶于冷水或橘汁中服用，以改善患者服药依从性。同时行药学监护，若出现肠道出血损伤则禁食、补液，同时可静脉输注高浓度葡萄糖注射液和胰岛素，以促进K+进入细胞，降低血钾浓度。

2.3.2 肠道感染 CPT-11引起延迟性腹泻和骨髓抑制，患者刚出现腹泻时，单纯由化学性因素引起，随着腹泻时间的延长，肠道内正常菌群被抑制，而金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等过路菌异常繁殖，引起菌群失调，由于患者免疫力下降，易引发肠道感染，应及时纠正菌群的微生态环境失调，合理使用抗生素及微生态制剂。如患者1化疗后第10天粒缺伴发热，给予无菌流质饮食，保护性隔离，呋喃西林漱口，洁尔阴坐浴，禁用具有粒缺副作用的非甾体抗炎药，并嘱其注意个人卫生，加强升白治疗，同时予以头孢西丁、左氧氟沙星抗感染治疗。

抗生素可以杀死肠道内细菌，从而减少β-葡萄糖苷酸酶的生成，抑制CPT-11至SN-38的转化，从而达到止泻的目的[15]。有文献报道，抗生素可以预防CPT-11所致的迟发性腹泻，若腹泻持续48 h，可预防性使用广谱抗菌药物[16-17]。患者2化疗后持续腹泻不止，药师建议加强补液与止泻的同时，予以头孢他啶联合左氧氟沙星抗感染预防治疗，之后患者2腹泻好转出院。

3 讨论

CPT-11用药期间出现的延迟性腹泻等不良反应，可能影响化疗疗效、患者生活质量与依从性，严重时甚至危及生命。传统的止泻药往往对CPT-11引起的腹泻无效，患者服用洛哌丁胺或奥曲肽对症治疗后，应及时补充体内丢失的液体和电解质，必要时加用抗生素[17]。临床药师是临床治疗团队中的一员，通过参与伊立替康所致延迟性腹泻治疗的实践，利用自身药学专业的知识，对患者进行用药指导，提高依从性，确保药物治疗效果；对患者实施个体化的药学监护，提高化疗药物治疗的安全性和有效性。我院为肿瘤专科医院，更应注重化疗患者的药学监护，完善药学服务，使肿瘤患者的生活质量进一步提高。

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Practice of clinical pharmacists participating in irinotecan-induced delayed diarrhea

WEI Ronga,NI Mei-xina,LU Jun-guob,GU Hai-juana,YANG Yanga,GUO Xiao-honga,XU Yan-yana,MEI Dana*

(a.Department of Pharmarcy,b.Department of Medicine,Nantong Tumor Hospital,Nantong 226361,China)

Objective To investigate the method of pharmaceutical monitoring care for patients with delayed diarrhea induced by irinotecan.Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of delayed diarrhea induced by irinotecan through symptomatic and etiological treatment and gene detection for the patient.Results With the participation of clinical pharmacists in the treatment,the patient safely passed the period of chemotherapy.Conclusion Effective pharmaceutical care may improve the safety and efficacy in chemotherapeutic drug treatment.

Irinotecan;Delayed diarrhea;Pharmaceutical care;Clinical pharmacists

2016-11-03

南通大学附属肿瘤医院a.药剂科，b.内科，江苏 南通226361

2014年度南通市市级科技计划(指导性)项目(HS-149148)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708021

*通信作者