造影剂肾病的研究进展

孙 悦，马淑梅

造影剂肾病的研究进展

孙 悦，马淑梅*

造影剂肾病是造影剂在临床应用过程中出现的常见并发症，不仅影响患者的肾功能，降低预后，延长患者的住院时间，同时增加治疗期间的经济负担。因此，造影剂肾病逐渐受到医务工作者的关注。本文对造影剂肾病的研究进展进行综述。

造影剂肾病；急性肾损伤；发病机制；危险因素；防治措施

0 引言

造影剂肾病(Contrast-induced nephropathy，CIN)是造影剂在临床应用过程中出现的常见并发症，目前已成为医源获得性急性肾损伤的第3位病因。临床上CIN尚无统一的诊断标准，欧洲泌尿生殖学会(ESUR)提出的标准得到广泛认可：在排除其他病因的前提下，血管内注射碘造影剂后3 d内肾功能发生损害，血清肌酐水平升高0.5 mg/dL (44.2 μmol/L)或比基础值升高25%[1]。

1 CIN的流行病学

由于各研究者采取的诊断标准及研究人群不同，得到的CIN发病率大不相同。一项荟萃分析显示，CIN的发病率可在1%～30%内波动[2]。很多患者尽管血清肌酐水平或肌酐清除率在正常范围内波动仍可被诊断为CIN。

2 临床常用造影剂的种类及应用

碘造影剂的使用已有六十多年的历史，其发展经历了从无机碘到有机碘、从离子型到非离子型等阶段，不同物理性能的造影剂应用于不同的临床检查方法，其不良反应的差异显著。

2.1 离子型造影剂(Ionic contrast media) 为第一代碘造影剂，按结构分为单酸单体和单酸二聚体。单酸单体代表药物有泛影葡胺(多用于泌尿系造影、心脏血管造影、脑血管造影等)、碘他拉葡胺(主要用于泌尿系造影)等；单酸二聚体的代表药物有碘克沙醇(主要用于椎管内造影)。离子型造影剂性质稳定，但水溶性差、渗透压高，引起的不良反应发生率高，机体的耐受性差，逐渐被第2代非离子型造影剂所取代。

2.2 非离子型造影剂(Non-ionic contrast media) 为第2代碘造影剂，相比于第1代碘造影剂，增加了亲水性，降低了黏度及毒性，其渗透压低，接近血浆，产生的不良反应小，生物安全性良好，目前已广泛应用于心脏、血管造影和CT增强扫描，代表药物有碘海醇、碘维索、碘异肽醇、碘普罗胺等。一项研究表明，相对于离子型造影剂，非离子型造影剂引起轻中度不良反应的风险较小，但二者引起致死性风险的发生率无明显差异[3]。

3 CIN的发病机制

CIN的发病机制由多种因素参与，机制较复杂，目前尚未完全阐明，主要有以下几个方面。

3.1 肾脏血流动力学改变及肾脏髓质缺血性损伤 此为CIN发病机制中最主要的因素。造影剂进入机体血管后引起血浆渗透压升高，血容量增加，因此肾血管开始出现短暂的扩张，时间约为20 min，随后由于渗透性利尿的作用，血容量减少，开始长时间的持续的血管收缩，时间为4 h或更长[4-5]。此过程造成肾脏血流动力学的改变，使肾脏血流重新分配，髓质相对缺氧，因而肾小管上皮细胞缺血缺氧。同时，造影剂的高渗作用使其经肾小管排泄，由此肾脏髓质的钠水转运负荷增加，加重了髓质的能量代谢及耗氧，从而引发急性肾损伤[6]。

3.2 肾小管的直接损伤 ①造影剂对肾小球系膜及肾小管细胞均有直接毒性，这种机制能够引起细胞能量供应不足、钙离子失衡、细胞凋亡及氧化应激[7]。②当造影剂使肾脏发生血流动力学改变从而引起缺血缺氧损伤时，黄嘌呤氧化酶被激活，分解腺苷而产生活性氧(ROS)[8]。活性氧的细胞毒作用可以直接引起肾小管损害而影响肾功能。

3.3 肾小管的间接损伤 ①使用造影剂后，肾脏血流重新分布，髓质相对缺氧，血液流向皮质，髓袢升支粗段由于对缺氧较敏感而发生损伤。同时，在造影剂的高渗作用下，肾脏排泄量增加，加重髓质负荷，增加需氧量，进一步加重了肾脏的缺血缺氧损伤，引起肾小管上皮细胞死亡[9]。②造影剂还可以增加血液黏稠度，使髓质血管中的红细胞聚集，减低其流速甚至停滞，红细胞携氧能力下降，使髓质的缺氧损伤进一步加重[10]。

3.4 肾小管阻塞 ①造影剂引起的渗透性利尿增加尿酸盐和草酸盐的形成，二者沉积使肾小管发生堵塞，加重肾小管损伤。②造影剂中的电解质含量较多，使Tamm-Horsfall蛋白分泌量增加，肾小管上皮细胞在ROS的作用下坏死、凋落，结合Tamm-Horsfall蛋白后形成胶状物，使肾小管堵塞，损害肾功能[11]。

3.5 其他 研究发现，50%经皮动脉导管介入治疗的患者可在肾脏微血管内发现微胆固醇栓子，急性胆固醇栓塞综合征的发生率约为1%。有学者认为，这种急性肾损伤并非造影剂本身直接引起，但与造影过程相关，因此可视为CIN的病理生理过程[10]。也有学者认为，胆固醇栓子应与CIN鉴别诊断。②造影剂可使肾脏血管活性物质改变，包括一氧化氮、前列腺素、腺苷、多巴胺、内皮素、抗利尿激素、血管紧张素Ⅱ等，导致血管收缩，加重肾脏髓质缺血[12]。

4 早期预警标志物

使用造影剂后，急性肾损伤(Acute kidney injury，AKI)的发生不仅影响患者预后，还延长患者的住院时间、增加治疗期间的经济负担，因此，对于AKI的早发现尤为重要。

4.1 血清肌酐(Serum creatinine，Scr) 由ESUR提出的CIN的诊断标准中，将Scr作为衡量使用造影剂后急性肾损伤的主要指标。Scr也是目前临床上评价肾功能应用最广泛的化验指标。但Scr的水平受体重、性别、年龄、肌肉等多种因素影响，且当肾小球滤过率下降超过50%时，Scr才会超过正常值，所以该指标并非是早期诊断CIN的理想指标[13]。

4.2 肾损伤因子(Kidney injury molecule-1,KIM-1) KIM-1是1998年Ichimura等[14]在大鼠体内发现的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，其在正常肾脏组织中表达极少，当肾脏发生缺血损伤时，该因子在近端肾小管上皮细胞中表达迅速增加。有研究者监测了注射造影剂后大鼠的肾脏组织病理改变、肾功能及尿KIM-1浓度，结果显示，早期肾功能无明显异常时肾脏病理已出现损伤，此时尿KIM-1浓度显著升高[15]。因此，KIM-1可作为造影剂肾病早期诊断的标志物。

4.3 血清胱抑素C (Cys C) Cys C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，目前已有学者指出，Cys C在反映肾小球滤过功能方面较Scr更敏感[16]，且其不易受体重、性别、年龄、肌肉等因素的影响。Cys C对于早期诊断及预测AKI有很高的应用价值[17]。

4.4 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) NGAL是载脂蛋白超家族成员，由1条含178个氨基酸残基多肽链构成。NGAL的二聚体在中性粒细胞上表达，作为防御铁载体的固有免疫系统[18]。在缺血及肾毒性因素导致的急性肾损伤后，NGAL在肾脏的表达增加，该性质使NGAL成为急性肾损伤的早期标志物。

Cristina等[19]对458例合并高危因素的患者进行研究，检测使用造影剂前后2、6、24、48 h的血、尿NGAL水平，结果表明，6 h内血NGAL>179 ng/mL是使用造影剂后1年内不良事件发生的独立预警标志物，6 h内尿NGAL<20 ng/mL和血NGAL<179 ng/mL是排除AKI的可靠标志物。

4.5 其他 白细胞介素-18、肝脏型脂肪酸结合蛋白、尿纤维蛋白原、尿酸等指标的变化均对造影剂肾病的诊断有应用价值。

5 危险因素

Mehran等[20]将PCI后CIN相关危险因素进行分层及评分(见表1)，用于指导高危人群对于CIN的防治。其中，总分≤5分为低危，发生率为7.5%；总分6～10分为中危，发生率为14.0%；总分11～15分为高危，发生率为26.1%；总分≥16分为极高危，发生率为57.3%。

表1 PCI后CIN相关危险因素分层及评分

5.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS) OSAHS可引起夜间缺氧、胸腔负压增加，导致交感神经兴奋、氧化应激、炎症反应、血管内皮功能受损、新陈代谢失衡等病理生理改变。此种病理生理改变易引起冠心病患者造影剂肾病的发生[21-22]。

5.2 超敏C反应蛋白(hs-CRP) hs-CRP是重要的炎性因子之一，多项研究表明，PCI术前hs-CRP水平与术后发生CIN有一定的相关性[23-24]，因此，hs-CRP是CIN的危险因素。

5.3 血清白蛋白(Serum albumin，SA) 研究显示，SA是造影剂肾病的独立预警标志物。Sani等[25]研究显示，经皮冠状动脉支架植入术后发生AKI者的SA水平较不发生AKI的患者明显降低。

另外，也有研究显示，高脂血症、败血症、肿瘤、器官移植及高尿酸血症等也是CIN的高危因素，其相关性仍需大量试验证实。

6 防治措施

6.1 严格掌握适应证，评估危险因素 在使用造影剂前应明确患者有无造影检查指征，如无明确指征，应尽量避免使用造影剂。对于合并高危因素且必须行造影检查的患者，使用造影剂前应尽力纠正或减少危险因素，如：OSAHS的患者在使用造影剂前，应予以持续气道正压通气改善低通气状态[22]；口服二甲双胍者停药48 h，若使用造影剂后Scr无明显变化，48 h后重新开始口服[1]等。使用造影剂后24～72 h内应监测肾功。避免短期内重复使用造影剂，两次造影检查最好间隔3个月以上。

6.2 造影剂的选择 很多随机对照试验证实，低渗造影剂引起的肾毒性发生率低于高渗造影剂，1993年Barrett等[26]发表的Meta分析具有里程碑的意义。但等渗造影剂在预防CIN方面较低渗造影剂是否更有优势，国内外的研究结果不一。

不同造影剂的黏度不同，其黏度受温度影响，且造影剂的黏度对CIN的发病率也有一定影响。有研究表明，造影剂从室温(20 ℃)加热到37 ℃，黏度下降约50%[27]，因此，提高造影剂注入机体时的温度可降低CIN发病率，但加热造影剂以降低CIN发病率仍需大量研究证实。

6.3 造影剂的用量(Contrast volume，CV) 关于造影剂的用量，目前广泛认可的观点：患者肾小球滤过率不超过60 mL/(min·1.73 m2)时，造影剂的使用剂量应控制在100 mL之内[28]。目前CV/eGFR预测CIN发生已成为近年来研究热点，CV/eGFR比值可作为CIN发生的独立预测因子，相关文献显示，CV/eGFR<1.0可降低慢性肾功能不全患者PCI术后CIN的发病率及改善预后[29]。

6.4 药物预防 目前还没有被配准用于CIN预防的药物，但近年来大量关于CIN的研究表明，多种药物对CIN具有预防作用。

6.4.1 腺苷受体拮抗剂 氨茶碱可阻断腺苷对肾脏血管的收缩作用，增加肾血流量，对肾小管有一定的保护作用[30]。有研究显示，冠状动脉造影前采用氨茶碱200 mg 2次/d口服治疗的患者，手术前后的Scr、GFR比较差异无统计学意义[31]。

6.4.2 他汀类 他汀类药物在发挥调脂作用的同时，具有抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集及抑制内皮素等作用，荟萃分析(n=2 509)表明，短期大剂量应用阿托伐他汀可降低冠状动脉造影患者术后CIN的发生率及血液透析风险[32]。

6.4.3 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC具有抗氧化及清除自由基的功能，还能与NO结合形成稳定且有效的血管扩张剂而使肾血管扩张，对肾脏有保护作用。荟萃分析(n=3 824)表明，NAC可预防肾功能受损及造影剂用量<140 mL的PCI术后患者CIN的发生[33]。NAC对CIN的预防作用目前在国内外仍存在争议，最终结论仍需大量试验数据证明。

6.4.4 普罗布考 普罗布考在临床上主要用于高胆固醇血症的治疗，在降低血清胆固醇的同时，具有抗氧化及抗动脉粥样硬化的作用。Wang等[34]对小鼠的试验表明，普罗布考能够有效降低CIN的发生率，其机制可能为普罗布考通过降低肾脏的氧化应激，从而加速肾脏功能及病理的恢复。

另外，国内外均有研究者致力于钙通道阻滞剂、多巴胺受体激动剂(非诺多泮)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、抗坏血酸、乌司他丁、心房钠尿肽、别嘌呤醇、甘露醇、呋塞米、前列腺素E1等药物对CIN的预防作用研究，其最终结论仍需要大量研究证实。

6.5 水化疗法 水化能够在增加血容量的同时稀释血管内造影剂，增加血管舒张因子合成，使肾脏髓质部的缺血缺氧环境得以改善。①生理盐水是较常用的水化疗法方案。Chien等[35]以小鼠为对象进行研究，在使用钆双胺造影剂前后12 h，每4 h予实验组小鼠注射生理盐水(4 mL/kg)。结果表明，生理盐水水化能够有效阻止CIN的发生。②碳酸氢钠水化是近年来新起的水化方案，众多研究者将碳酸氢钠水化与生理盐水水化两种方案做比较，较多研究者认为，碳酸氢钠较生理盐水能够更有效地预防CIN的发生[36-37]。目前水化疗法是被广泛接受的有效干预CIN发病率的方法，但心功能不全的患者慎用此治疗方法。

6.6 肢体缺血预处理(LIPC) 使用造影剂前给予肢体反复短暂的缺血再灌注，不会对肢体产生损伤的叠加，反而会激发机体内源性保护机制，增加NO生成，诱导肾脏耐受长时间的缺血，从而预防CIN的发生。Er等[38]研究LIPC对CIN的预防作用，结果表明，经缺血预处理患者的CIN发生率明显降低。

6.7 血液透析 使用造影剂后立即行血液透析，可有效清除体内的造影剂，清除率高达60%～90%，但并不能预防CIN的发生。ESUR不推荐使用血液透析预防CIN[1]。血液透析的高风险、高费用使得在临床上较少用于CIN的预防与治疗。但Rey等[39]报道，针对高危人群，使用造影剂后血液透析可作为有效的防治措施。

7 预后

CIN大多属于亚临床型，多数无少尿等临床表现。有报道，大部分造影剂所致AKI是一过性的，3个月内多数可恢复到基线水平，但18.6%的患者依然存在持续性肾脏损害(冠脉造影术后3个月时eGFR比基线下降25%)[40]。McDonald等[41]证实，对于AKI相关的预后不良患者，静脉使用造影剂并不是独立的危险因素。

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Research progress of contrast-induced nephropathy

SUN Yue,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Contrast-induced nephropathy (CIN) is a common complication during the contrast use in clinic,which not only affects patients′ renal function and prognosis,but also lengthens the hospital stay and increases the financial burden.Hence,CIN has gradually gained the attention of doctors. In this paper,research progress of CIN was reviewed.

Contrast-induced nephropathy;Acute kidney injury;Pathogenesis;Risk factors;Prevention and treatment measures

2016-10-15

中国医科大学附属盛京医院第一心血管内科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201708025