EGFR基因突变状态与晚期肺腺癌一线化疗疗效的相关性

李 俊，徐同鹏，郭人花，顾艳宏，殷咏梅，卢凯华，束永前，金时代

EGFR基因突变状态与晚期肺腺癌一线化疗疗效的相关性

李 俊，徐同鹏，郭人花，顾艳宏，殷咏梅，卢凯华，束永前，金时代*

目的 探讨EGFR基因突变与晚期肺腺癌患者一线化疗疗效的相关性。方法 回顾性分析103例接受培美曲塞联合铂类(顺铂或者卡铂)方案一线化疗的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌患者，根据EGFR基因突变状态分析临床特征与化疗疗效的关系。结果 在全部103例患者中，EGFR突变型36例(35.0%)，野生型67例(65.0%)。患者一线均接受培美曲塞联合铂类方案化疗，客观缓解率(Objective response rate，ORR)为27.2%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)为71.8%。EGFR突变患者的DCR显著高于野生型患者(86.1% vs.64.2%，P=0.018)。所有患者的中位无进展生存时间(Progression free survival，PFS)为6个月，其中EGFR突变型患者PFS(8个月)优于野生型患者(5个月)，差异有统计学意义(P=0.004)。Cox多因素分析显示，EGFR突变是影响PFS的独立预测因素(HR=0.684，95%CI：0.541～0.865，P=0.002)。结论 EGFR突变型患者一线接受培美曲塞联合铂类方案化疗，DCR和PFS均显著优于野生型患者。EGFR突变对晚期肺腺癌患者一线化疗PFS有预测意义。

EGFR；肺腺癌；化疗；培美曲塞；预后

0 引言

肺癌至今仍是世界范围内肿瘤相关死亡的首要原因，其发病率和死亡率居高不下[1-2]。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌患者的80%左右，大多数患者就诊时已属于晚期，失去了根治手术的机会。研究表明，表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是NSCLC最重要的驱动基因之一，其活性与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关[3]。EGFR的主要突变位点是18～21外显子，其中最常见的是19外显子的缺失突变和21外显子的点突变[4]，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)对这部分患者的疗效较好[5]。

同时，化疗目前仍然是晚期NSCLC重要的治疗方法，其中含铂双药方案是一线标准方案[6]。而一项研究结果提示，对于EGFR基因突变的患者，在病程中，既要接受EGFR-TKI治疗也要接受化疗，才能获得最大的生存获益[7]。对于EGFR基因突变状态与化疗疗效之间的关系，目前的研究尚无明确的结论。部分研究提示，EGFR基因突变状态是晚期NSCLC一线化疗效果和预后的主要决定因素[8-9]，而Lou等[5]研究的亚组分析也显示，对于EGFR基因突变的患者，其化疗的客观有效率显著优于野生型患者。但其他研究提示，EGFR突变的晚期NSCLC患者对化疗的敏感性不及野生型患者[10-11]。本研究以我院收治的 103例EGFR基因突变状态已知的晚期肺腺癌患者为研究对象，回顾性分析患者一线接受培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)方案化疗的疗效，同时进行预后分析，探讨EGFR基因突变状态对晚期肺腺癌一线化疗的预测意义，并为EGFR基因突变型晚期NSCLC患者寻找更为完善的治疗模式提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2013年1月至2015年12月在我院经病理确诊的晚期肺腺癌患者共103例，均符合以下标准：①经细胞学或者组织病理学证实的Ⅲb期/Ⅳ期肺腺癌患者，分期参照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)肺癌分期标准(第7版)；②病灶为CT或MRI等影像学检查能够客观测量的实体性肿瘤；③所有患者在化疗前均进行了病理组织标本的EGFR基因检测；④患者的一般状况ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)评分为0～1分，预计生存时间>3个月，肝肾功能及血常规基本正常，既往均未接受过任何抗肿瘤治疗；⑤确诊后一线均接受培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)方案化疗。

1.2 治疗方法 所有患者均接受培美曲塞联合铂类(顺铂或卡铂)方案化疗：培美曲塞500 mg/m2，静脉滴注15 min，第1天；联合顺铂25 mg/m2，静脉滴注2 h，第1～3天，或者卡铂 AUC=5，静脉滴注2 h，第2天。在使用培美曲塞前5 d起，给予含叶酸400 μg/片的善存1片，1次/d长期口服，培美曲塞用药前后给予地塞米松片4.5 mg，q12h，连续服用3 d预防过敏，并且，在化疗中每3个周期给予维生素B121 000 μg肌肉注射。所有患者化疗前常规给予 5-HT3受体拮抗剂预防呕吐，并予质子泵抑制剂保护胃黏膜。取得疾病控制者最多治疗6个周期，至少完成2个周期后进行疗效评价。103例患者共治疗434个周期，平均每例患者治疗4.2个周期。

1.3 疗效评价 化疗2个周期后评价疗效，按照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)进行。完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30 %；病情进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小但未达PR或增加但未达PD。客观有效率(ORR)=CR+PR(%)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD(%)。

1.4 随访 103例患者均获得随访。无疾病进展生存期(Progression-free survival，PFS)，指自患者开始用药，至疾病进展或任何原因引起死亡的时间。患者的PFS通过门诊或电话随访获得，末次随访时间为2016年12月31日。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件。组间临床特征的比较应用χ2检验或Fisher精确概率法，Log-rank检验比较两组生存率，Kaplane-Meier法分析患者中位PFS，应用Cox回归进行PFS的多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般特征 本研究中，入组患者共103例，其基本特征及临床特点见表1。其中男60例(58.3%)，女43例(41.7%)，中位年龄为58岁(29～78岁)。所有患者病理类型均为肺腺癌，PS评分为0～1分，确诊时分期为Ⅲb期8例(7.8%)，Ⅳ期95例(92.2%)。其中接受培美曲塞+顺铂方案化疗的患者36例(35.0%)，培美曲塞+卡铂方案化疗的患者67例(65.0%)。

表1 肺腺癌患者化疗ORR、DCR及其临床特征的关系(例，%)

2.2 患者EGFR基因突变状况 所有患者均接受了EGFR基因突变检测，检测方法均采用蝎形探针扩增阻滞突变系统(Amplification refractory mutation system，ARMS)法。其中EGFR基因突变型患者36例(35.0%)，野生型67例(65.0%)。36例EGFR 基因突变患者中，19外显子缺失突变12例(11.7%)，21外显子L858R突变24例(23.3%)，其中1例19外显子缺失突变的患者同时合并有20外显子S768I突变。

2.3 EGFR基因突变状态与化疗疗效的关系 本研究中103例患者均可评价近期疗效，其中CR 0例，PR 28例，SD 46例，PD 29例，ORR为27.2%，DCR为71.8%。ORR与性别、年龄、临床分期、吸烟状态、EGFR基因突变状态及化疗方案配伍(顺铂/卡铂)无关。EGFR突变型患者的ORR为36.1%，野生型患者为22.4%，两者差异无统计学意义(P=0.136)。突变患者的DCR高于野生型患者(86.1% vs.64.2%，P=0.018)，DCR与EGFR基因状态有关，与性别、年龄、临床分期、吸烟状态及化疗方案配伍(顺铂/卡铂)无关。见表1。

2.4 EGFR基因突变状态与PFS的关系 截至2016年12月31 日，103例患者中有89例出现疾病进展，无失访患者，14例正在随访中。所有患者的中位PFS为6个月，其中EGFR突变患者PFS(8个月)较EGFR野生型患者(5个月)延长(P=0.004)。见图1。而性别、年龄、临床分期、化疗方案配伍(顺铂/卡铂)对PFS的影响无统计学意义。Cox多因素分析显示，EGFR突变是影响PFS的独立因素(HR=0.684，95%CI：0.541～0.865，P=0.002)。见表2。

图1 EGFR 突变与野生型肺腺癌患者接受一线化疗的PFS

3 讨论

既往研究证实，EGFR突变是EGFR-TKIs的主要疗效预测因子，但其对一线化疗疗效的影响仍存在争议。本研究对103例EGFR突变状态明确的晚期肺腺癌患者一线化疗疗效进行回顾性分析，结果显示，EGFR突变型患者一线接受培美曲塞联合铂类方案化疗，DCR和PFS均优于野生型患者。晚期肺腺癌患者EGFR突变对培美曲塞联合铂类化疗的PFS有影响，EGFR突变是晚期肺腺癌患者一线化疗的疗效预测因子。

以铂类为基础的双药联合方案目前仍是晚期NSCLC一线化疗的标准方案[12-13]。因此，有必要评估EGFR突变状态与化疗疗效和预后之间的关系。Fang等[14]报道了266例晚期NSCLC患者，在KRAS基因阴性的EGFR突变型患者中，一线接受化疗的有效率高于野生型患者。Kalikaki等[15]报道了EGFR突变型晚期NSCLC患者比野生型患者对化疗更加敏感，多因素分析结果显示，EGFR基因突变是一线化疗的疗效预测因素。Lou等[5]研究的结果也提示，接受紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的EGFR突变型患者的有效率高于野生型患者。但Lee等[16]则发现，EGFR突变状态与一线化疗的疗效之间没有显著相关性。另外一项来自日本的研究则发现，EGFR突变型晚期NSCLC患者接受多西紫杉醇化疗的疗效差于野生型患者[11]。

表2 103例肺腺癌患者PFS的单因素及多因素分析

注：*单变量分析；△排除单变量分析中没有统计学意义的变量

本文研究结果显示，所有一线接受培美曲塞联合铂类方案化疗的晚期肺腺癌患者的ORR和DCR分别为27.2%和71.8%，EGFR突变患者的DCR显著高于野生型患者，与既往研究结果一致[14-15]。本研究显示，EGFR突变患者一线接受化疗的ORR高于野生型患者，但差异无统计学意义，分析可能的原因包括本研究的样本量较小，化疗方案没有完全统一，没有区分19外显子缺失突变和21外显子点突变并进行亚组分析，回顾性研究的性质使得入组患者在基线上存在偏倚等。

Fang等[14]报道，在266例晚期NSCLC患者中，EGFR基因突变患者化疗的PFS优于野生型患者(6.1个月 vs.5.0个月，P=0.004)，多因素分析显示，EGFR突变是PFS的独立影响因素。本研究结果显示，所有患者的中位PFS为6个月，其中EGFR突变型患者的 PFS显著高于EGFR野生型患者，差异有统计学意义。Cox多因素分析显示，EGFR突变是影响PFS的独立预测因素。

综上所述，本研究结果显示，EGFR突变患者的DCR显著高于野生型患者，EGFR突变是影响晚期肺腺癌患者一线化疗PFS的独立预测因素。本研究的不足之处，一是性质为回顾性研究，病例的选择可能存在偏倚，不能反映真实状况；二是样本量总体上偏小，影响结论的可靠性。期待后续有大样本前瞻性临床研究结果进一步验证本文的结论。

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Correlation between EGFR mutation status and the efficacy of first-line chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma

LI Jun,XU Tong-peng,GUO Ren-hua,GU Yan-hong,YIN Yong-mei,LU Kai-hua,SHU Yong-qian,JIN Shi-dai*

(Department of Medical Oncology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

Objective To investigate the relationship between EGFR mutations and the response to first-line chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods A total of 103 patients with stage Ⅲb/Ⅳ lung adenocarcinoma who

pemetrexed plus platinum (cisplatin or carboplatin) regimen as first-line chemotherapy were investigated retrospectively,and their clinical data was assessed according to EGFR mutation.Results In 103 patients,36 cases (35.0%) harbored EGFR-activating mutations and 67 patients (65.0%) were EGFR wild-type.All patients received first-line pemetrexed plus platinum (cisplatin or carboplatin) regimen therapies.The objective response rate (ORR) was 27.2% and disease control rate (DCR) was 71.8%.Patients with EGFR-activating mutations had a higher DCR than EGFR wild-type patients (86.1% vs.64.2%,P=0.018).The median progression free survival (PFS)of all enrolled patients was 6 months,and PFS in patients with EGFR-activating mutations was significantly higher than that in EGFR wild-type patients (8 months vs.5 months,P=0.004).Cox multivariate analysis indicated the EGFR-activating mutation was an independent factor affecting PFS (HR=0.684,95%CI:0.541～0.865,P=0.002).Conclusion Advanced lung adenocarcinoma patients with EGFR mutation respond better to first-line chemotherapy than EGFR wild-type patients.EGFR mutation is a predictor for PFS of first-line chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma patients.

EGFR;Lung adenocarcinoma;Chemotherapy;Pemetrexed;Prognosis

2017-01-25

南京医科大学第一附属医院肿瘤科，南京 210029

江苏省临床医学科技专项(BL2012008)

10.14053/j.cnki.ppcr.201708006

*通信作者