康莱特联合化疗与单纯化疗治疗结直肠癌的meta分析

廖剑锋 林纯旋 李正发 林晓纯 王心旺

康莱特联合化疗与单纯化疗治疗结直肠癌的meta分析

廖剑锋1林纯旋2李正发3林晓纯4王心旺5△

目的 评价康莱特联合化疗治疗结直肠癌的疗效及不良反应。方法 两位研究者独立按照相同方法检索相关数据库中关于康莱特联合化疗治疗结直肠癌的文献。根据纳入与排除标准筛选文献、评价文献质量，提取相关数据，应用RevMan 5．2软件进行meta分析。结果 纳入9篇研究，共610例患者。meta分析结果显示，康莱特联合化疗组治疗结直肠癌的有效率、疾病控制率、Karnofsky评分总有效率、疼痛总缓解率均优于单独化疗治疗组，且差异有统计学意义。在不良反应方面，康莱特联合化疗组与单独化疗组相比，能降低血小板减少、白细胞减少、胃肠道反应、肝功能变化（包括肝功能受损、异常）以及腹泻等情况的发生；但只有白细胞减少和腹泻差异有统计学意义。结论 康莱特联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比，不仅能显著提高结直肠癌患者的有效率、疾病控制率、Karnofsky评分总有效率、疼痛总缓解率，还能降低白细胞的减少及腹泻等不良反应情况的发生。

康莱特 化疗 结直肠癌 meta分析

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界第三大常见恶性肿瘤［1］。在全球范围内，其新发病例每年将近80万人次，大约占全部恶性肿瘤发生率的10%，严重威胁人类健康［2］。手术是治疗早期结直肠癌患者的有效途径，但在过去的20年里，约20%的患者在临床确诊时已为晚期［3］，从而失去手术机会。目前临床上多采用FOLFOX等联合化疗方案治疗结直肠癌，能在一定程度上提高患者的生存率，延长生存期［4］，但化疗使患者的免疫功能受到不同程度的影响，很多患者都无法耐受化疗所产生的毒副反应。故探索结直肠癌的综合治疗方法显得尤为重要。近年来，中草药有效成分抗肿瘤作用联合化疗的研究成为热点。Qi等人的研究表明，中药草联合化疗治疗恶性肿瘤能够提高疗效，减少副作用及并发症［5］。康莱特注射液是中药薏苡仁中提取出来的有效抗癌物质，是国家二类抗癌新药。实验表明，其能够诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖，通过调节PI3K-Akt-mTOR信号的传导通路来实现［6］；临床表明，其对肝癌［7］、胰腺癌［8］、肺癌［9］等恶性肿瘤均有疗效。康莱特注射液与化疗联合治疗恶性肿瘤可提高临床疗效，减少毒副反应，增强免疫功能［10］。

目前，康莱特注射液联合化疗治疗结直肠癌的疗效尚未有定论，且国内外尚未有公开发表的相关meta分析。本研究运用meta分析方法对国内外相关的随机对照试验进行分析，旨在为康莱特注射液联合化疗治疗结直肠癌的有效性及安全性提供循证医学证据。

资料与方法

1．资料来源

搜索英文数据库：PubMed（2000年～2016年7月25日）、EMbase（1974年～2016年7月25日）、Cochrane Library（1993年～2016年7月25日）以及中文数据库：中国期刊全文数据库（China National Know ledge Infrastructure，CNKI）（1994年～2016年7月25日）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBM）（1978年～2016年7月25日）、维普期刊全文数据库（1989年～2016年7月25日）、万方数据库（1998年～2016年7月25日）。检索语种为中文和英文。康莱特的中文检索词：康莱特、KLT；英文检索词：kanglaite、KLT。结直肠癌的中文检索词：结直肠癌、结直肠肿瘤、肠癌、结肠癌、大肠肿瘤、直肠癌、直肠肿瘤；英文检索词：colorectal cancer、colorectal neoplasms、intestinal cancer、colorectal carcinoma、colon cancer、rectal cancer、rectal tumor。

2．纳入与排除标准

（1）纳入标准：①设计类型：文献内容有关康莱特与化疗联合治疗结直肠癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。②研究对象：临床症状、体征、影像学检查（B超、CT、MRI等）、内窥镜检查（直肠镜、乙状结肠镜等）、实验室检查（大便常规、粪便隐血试验等）或经病理学诊断为结直肠癌，且不宜手术或不愿手术的患者。③干预措施：治疗组为康莱特联合化疗组，对照组为化疗组。④评价指标：有效率；疾病控制率；癌胚抗原（carcinoemybryonic angtigen，CEA）缓解情况；疼痛总缓解率；Karnofsky评分总有效率；不良反应发生率：白细胞减少、肝功能变化（包括肝功能异常、受损）、腹泻、血小板减少、胃肠道反应。

（2）排除标准：①非随机对照试验；②干预措施非康莱特联合化疗治疗与单纯化疗治疗相比较；③实验研究、干预措施不符、研究对象不符、重复文献。

3．资料提取和文献质量评价

由两名研究者按照Jadad质量评分法［11］独立将纳入的文献进行资料提取和质量评价，并交叉核对，对存在分歧的文献，通过讨论或由第三位研究者协助解决。

4．统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5．2软件对纳入文献的数据进行meta分析。若纳入文献间提示不存在明显异质性（P≥0．1，I2≤50%），则采用固定效应模型，否则，用随机效应模型进行分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI来表示，P＜0．05为差异有统计学意义。采用Cochrane漏斗图对发表偏倚进行评估。

结 果

1．文献检索结果 全面检索相关数据库，共获得文献121篇。经过初筛和再次筛选，最终纳入文献共9篇［12-20］，包括610例患者，其中康莱特联合化疗治疗组的例数为313例，单独化疗治疗组的例数为297例。纳入文献的基本特征见表1，文献筛选流程及结果见图1。

表1 纳入研究文献的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2．纳入研究文献的质量评价 纳入的9篇文献均为RCT，其中有2篇采用随机数字法，一篇采用随机纸袋法，其余未提及具体随机方法；9篇文献均未提及分配隐藏、盲法、失访／退出、意向性分析的情况；Jadad得分均低于3分，即9篇文献均为低质量研究。

3．有效率及疾病控制率

有7篇文献和4篇文献报道了康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较的有效率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）的具体数据，其异质性检验结果分别为PRR＝ 0．72，I2＝0%；PDCR＝0．96，I2＝0%；两者均采用固定效应模型。结果显示，康莱特注射液联合化疗组的有效率和疾病控制率均明显优于单独化疗组，且差异有统计学意义（ORRR＝1．96，95%CI：1．36～2．81，P＝0．0003；ORDCR＝2．77，95%CI：1．58～4．88，P＝0．0004），见图2～3。

5．Karnofsky评分总有效率

纳入的研究中有2篇文献报道了康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较Karnofsky评分总有效率的具体数据，其异质性检验结果为P＝0．88，I2＝0%，采用固定效应模型。结果显示，康莱特注射液联合化疗组患者的Karnofsky评分总有效率均明显优于单独化疗组，且差异有统计学意义（OR＝2．5，95%CI：1．27～4．94，P＝0．008）。（见图5）

6．疼痛总缓解率

纳入的研究中有2篇文献报道了康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较患者疼痛总缓解率的具体数据，其异质性检验结果为P＝0．7，I2＝0%，采用固定效应模型。结果显示，康莱特注射液联合化疗组患者的疼痛总缓解率均明显优于单独化疗组，且差异有统计学意义（OR＝3．53，95%CI：1．78～7，P＝0．0003），见图6。

图2 有效率比较的森林图

图3 疾病控制率比较的森林图

4．CEA的缓解情况

纳入的研究中有2篇文献报道了康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较患者CEA缓解情况的具体数据，其异质性检验结果为P＝0．9，I2＝0%，采用固定效应模型。结果显示，康莱特注射液联合化疗组患者的CEA缓解情况优于单独化疗组，但差异无统计学意义（OR＝1．19，95%CI：0．57～2．48，P＝0．65），见图4。

图4 CEA缓解情况比较的森林图

图5 Karnofsky评分总有效率比较的森林图

图6 疼痛总缓解率比较的森林图

7．不良反应发生率

纳入的研究中分别有7篇文献报道了康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较患者不良反应中的白细胞减少［13-15，16-17，19-20］、4篇文献报道了胃肠道反应［12，14-15，19］、4篇文献报道了肝功能变化（包括肝功能受损、异常）［13-15，19］、3篇文献报道了血小板减少［13，16，19］、3篇文献报道了［16-17，20］腹泻的具体数据。其中腹泻、血小板减少的异质性检验结果为P腹泻＝0．91，I2＝0%；P血小板减少＝0．97，I2＝0%，采用固定效应模型。其余三项异质性检验结果显示P＜0．1、I2＞50%，均采用随机效应模型。结果提示，康莱特注射液联合化疗组与单独化疗组相比，能够降低血小板减少、白细胞减少、胃肠道反应、肝功能变化以及腹泻等不良反应的发生率，其中白细胞减少和腹泻差异有统计学意义，见表2。

8．发表偏倚分析

有效率（RR）在所纳入文献中的报道较其他指标多，可较全面地反映本研究的发表偏倚情况，因此本文选用此指标对纳入的文献进行漏斗图分析；漏斗图的图形分布对称性相对较好，提示研究受发表偏倚影响的可能性不大，见图7。

表2 康莱特注射液联合化疗组与单独化疗组治疗结直肠癌患者的不良反应比较

图7 康莱特注射液联合化疗与单独化疗治疗结直肠癌相比较对患者有效率（RR）影响的漏斗图

讨 论

结直肠癌（CRC）是由遗传和环境相互作用引起的疾病［21］。在西方国家，每年有超过52万结直肠癌新增病例，约35%～50%的患者死于此病［22］。近几年，我国结直肠癌的发病率和死亡率也呈不断上升的趋势。大部分结直肠癌早期患者的症状隐匿，不易被察觉；当被确诊时多处于中晚期，不宜手术且预后差。目前多采用新辅助化疗法治疗晚期结直肠癌病人，但常出现骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性等副作用［23］。W iita AP等人的研究表明，治疗肿瘤的大多数细胞毒性化疗方法主要是通过激活肿瘤细胞内在的凋亡通路，从而诱导凋亡［24］。另外，肿瘤细胞可以通过自分泌通路分泌血管内皮因子（VEGF），进而具备癌症干细胞功能［25］。有研究表明，癌症患者血清中的VEGF呈高表达，且与癌症的发生、发展密切相关［26］。康莱特是一种具有抗肿瘤作用的药物，Ge等人的研究表明，它能够通过Fas／Fasl介导通路，诱导细胞凋亡，从而抑制HepG2细胞的增殖［27］。实验表明，康莱特具有抑制肿瘤血管生成的作用［28］。康莱特不仅能够诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长，还能够减轻化疗的毒副反应，提高患者免疫力和生活质量［29］。临床表明，康莱特注射液联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期大肠癌能够减轻化疗的不良反应，提高患者的免疫功能［30］。

本研究共纳入9篇随机对照试验文献，共610例患者。meta分析结果显示，康莱特与化疗联合治疗结直肠癌与单独化疗治疗结直肠癌相比，不仅能够显著提高结直肠癌患者的有效率和疾病控制率，还能提高患者Karnofsky评分总有效率和疼痛总缓解率，差异均有统计学意义，而在患者CEA缓解方面无统计学差异。在不良反应中，康莱特与化疗联合治疗结直肠癌与单独化疗相比较能够降低白细胞减少、腹泻情况的发生率，差异有统计学意义，但在血小板减少、胃肠道反应、肝功能改变方面均无统计学差异。在纳入的9篇文献中，仅有3篇文献提及具体的随机方法，9篇文献均未提及分配隐藏、盲法、失访／退出、意向性分析的情况，Jadad得分均低于3分。另外，纳入的文献均为中文文献。由此可见，纳入的文献总体质量较低，本研究的结论有一定的局限性。

综上所述，本研究证明了康莱特与化疗联合治疗结直肠癌患者在提高有效率、疾病控制率、Karnofsky评分总有效率、疼痛总缓解率及降低白细胞的减少和腹泻的不良反应上均优于单独化疗治疗。本研究为临床提供了新的参考依据，同时也为大样本、多中心、前瞻性研究提供理论基础，以便进一步明确结论，指导临床治疗。

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（责任编辑：张 悦）

1．广州医科大学公共卫生学院统计学教研室（510182）

2．广州中医药大学附属广东中西医结合医院呼吸内科

3．广州市海珠区龙凤街社区卫生服务中心预防保健科

4．广州医科大学附属广州市第一人民医院消化内科

5．广州医科大学全科医学与继续教育学院

△通信作者：王心旺，E-mail：xinwwang＠aliyun．com