新辅助化疗治疗晚期卵巢癌疗效的Meta分析

郑祥钦 张宇龙* 宋建榕 林 园

（福建省妇幼保健院，福建医科大学附属教学医院，福建 福州 350000）

新辅助化疗治疗晚期卵巢癌疗效的Meta分析

郑祥钦 张宇龙* 宋建榕 林 园

（福建省妇幼保健院，福建医科大学附属教学医院，福建 福州 350000）

目的荟萃分析新辅助化疗在晚期卵巢癌治疗过程中的疗效。方法全面检索Pubmed、Embase、Cochrane library、CBM、CNKI、VIP和万方等数据库，纳入晚期卵巢癌治疗过程中应用新辅助化疗的随机对照试验，使用Revman软件对相关结局指标进行荟萃分析。结果6个随机对照研究包括1654例患者被纳入此项研究。Meta结果显示：采用新辅助化疗可以明显提高满意肿瘤细胞减灭术的比例[OR=0.25，95%CI（0.15，0.41）]；采用新辅助化疗组肿瘤细胞减灭术后病死率明显降低[OR=6.99，95%CI（2.07，23.59）]；采用新辅助化疗可以明显降低术后并发症的发生率[OR=2.71，95%CI（1.98，3.70）]；新辅助化疗组1年生存率明显提高[OR=0.46，95%CI（0.28，0.74）]。而在2、3、4、5、6年生存率方面两组之间无显著差异。结论对晚期的卵巢癌患者，术前辅助化疗可以增加满意肿瘤细胞减灭术的概率，明显降低术后28 d病死率和并发症的发生率，可提高1年生存率，而在远期生存率方面未见改善。

新辅助化疗；晚期卵巢癌；肿瘤减灭术；Meta分析

卵巢癌晚期预后差，病死率位于妇科肿瘤首位。卵巢发病隐秘，早期缺乏有效的诊断方法，超过75%患者发现时已为晚期（Figo分期Ⅲc期到Ⅳ期），而此类患者的5年生存率少于25%[1]。术后残留病灶大小是卵巢癌最主要预后因素[2-4]，满意的肿瘤减灭术联合术后铂化疗是目前公认的治疗卵巢癌的标准方案[5]。然而对于晚期的卵巢癌患者，手术难度大，肿瘤病灶容易残留，往往达不到满意的肿瘤减灭术，严重影响卵巢癌的预后。对于晚期卵巢癌的治疗，如何可以使手术残留病灶减少达到满意减瘤术至关重要，术前辅助化疗提供了新的方向。新辅助化疗（NACT）是在肿瘤细胞减灭术前应用化疗，使病灶缩小松解，以其减少残留病灶达到满意的减瘤术。对于卵巢癌新辅助化疗的疗效，妇科学者开展了大量的临床研究，3篇早期的Meta分析对卵巢癌新辅助化疗的疗效进行了阐述[6-8]，但所纳入实验质量均不高，且结果又不一致，使晚期卵巢癌的治疗更为困惑。本文仅纳入随机对照研究，采用Meta分析的方法，进一步探索新辅助化疗对晚期卵巢癌生存率的影响。

表1 1654例患者随机对照试验的一般情况表

表2 方法学质量评价表

1 材料与方法

1.1 纳入标准：随机对照试验纳入分析，①纳入病例标准：晚期卵巢癌患者（Figo分期Ⅲ期到Figo分期Ⅳ期），无心、肝、肾等重要脏器异常，预期生存时间＞3个月，不合并其他恶性肿瘤。②对照组干预措施：直接肿瘤细胞减灭术vs 术前新辅助联合肿瘤细胞减灭术。③结局指标：a.满意肿瘤细胞减灭术；b.围手术期病死率（术后28 d内病死率）；c.生存率：1、2、3、4、5、6年生存率。d.并发症。

1.2 检索策略及文献筛选：主题词和自由词为晚期卵巢癌、肿瘤细胞减灭术、新辅助化疗，全面计算机检索Cochrane图书馆（2015年第3期），Pub med、EMBASE、CBM、CNKI、VIP和万方等数据库，以2015年11月为检索截止时间。所检索到的文献题目和摘要，经两位独立研究员阅读和分析后，明显不符合纳入标准的试验将被直接排除，可疑纳入的研究，由第三位研究员决定其是否纳入。

1.3 方法学质量评价：采用Cochrane Handbook 5.2.9评价标准对所纳入的文献进行评价，质量评价包括随机方法、分配隐藏、盲法、其他偏倚来源等方面。

1.4 统计学分析：Meta分析软件为Cochrane协作网提供的RevMan 5.2。采用相对危险度（RR）对计数资料进行疗效分析统计，采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）对计量资料进行分析统计。以95%可信区间（CI）表示各效应量。采用Chi检验对各纳入研究结果间的异质性进行分析。当P＞0.1，I2＜50%时，各研究间同质性较好，固定效应模型将被采用；若P＜0.1，I2＞50%时，各研究间同质性较差，随机效应模型将被采用。

2 结 果

2.1 检索结果：234篇文献被检索出，经阅读分析后，228篇文献被排除，6个随机对照试验包括1654例患者最终被纳入分析。纳入随机对照试验的一般情况见表1。

2.2 方法学质量评价：最终被纳入的6个随机对照试验中，采用中心随机进行分组的有2个，并且报道采用了分配隐藏和盲法，一项国内研究使用随机数字表进行分组。见表2。

2.3 统计分析结果

2.3.1 满意肿瘤细胞减灭术：有6个研究报道了两组肿瘤细胞减灭术的比例，异质性检验结果为（P=0.004，I2=71%），故采用随机效应模型。Meta分析结果：[OR=0.25，95%CI（0.15，0.41）]，两组间差异有统计学意义，提示采用新辅助化疗可以明显提高满意肿瘤细胞减灭术的比例。见图1。

图1 两组肿瘤细胞减灭术结果表

2.3.2 围手术期病死率：有2个研究报道了肿瘤细胞减灭术后围手术期病死率，异质性检验结果为（P=0.37，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果：[OR=6.99，95%CI（2.07，23.59）]，两组间差异有统计学意义，提示采用新辅助化疗组肿瘤细胞减灭术后病死率明显降低。见图2。

图2 肿瘤细胞减灭术后围手术期病死率

2.3.3 生存率：有5个研究报道了1年生存率，Meta分析结果：[OR=0.46，95%CI（0.28，0.74）]，两组间差异有统计学意义，提示新辅助化疗组1年生存率高于直接手术组。有2个研究报道了2年生存率，Meta分析结果：[OR=0.89，95%CI（0.71，1.12）]，两组间差异无统计学意义。5个研究报道了3年生存率，Meta分析结果：[OR=0.58，95%CI（0.32，1.03）]，两组间差异无统计学意义。有2个研究报道了4年生存率，Meta分析结果：[OR=1.08，95%CI（0.64，1.84）]，两组间差异无统计学意义，提示两组在4年生存率方面并无差异。有2个研究报道了5年生存率，Meta分析结果：[OR=0.72，95%CI（0.44，1.20）]，两组间差异无统计学意义。有2个研究报道了6年生存率，Meta分析结果：[OR=0.90，95%CI（0.54，1.49）]，两组间差异无统计学意义，提示两组在6年生存率方面并无差异。

2.3.4 术后并发症：有5个研究报道了两组肿瘤细胞减灭术后并发症发生率，异质性检验结果为（P=0.31，I2=17%），故采用固定效应模型。Meta分析结果：[OR=2.71，95%CI（1.98，3.70）]，两组间差异有统计学意义，提示采用新辅助化疗可以明显降低术后并发症的发生率。见图3。

图3 两组肿瘤细胞减灭术后并发症发生率

3 讨 论

本研究通过对6个随机对照试验包括1654例患者进行Meta分析，新辅助化疗组拥有829例患者，直接肿瘤细胞减灭术组有825例患者，结果显示：对于晚期卵巢患者，相比直接肿瘤细胞减灭术，新辅助化疗后满意肿瘤细胞减灭术的比例为明显提高。两组在围手术期病死率方面差异具有统计学意义，新辅助化疗组明显低于对照组，直接肿瘤细胞减灭术后28 d病死率为3.72%，而新辅助化疗组仅为0.54%，新辅助化疗后手术的安全性明显高于直接肿瘤细胞减灭术。由于部分研究未叙述具体的并发症，本文仅对总的并发症进行了分析，两个大型的多中心随机对照研究均显示新辅助化疗后术后并发症明显降低，总的Meta分析结果也提示新辅助化疗后术后并发症的发生率显著低于直接肿瘤细胞减灭术，特别是在静脉血栓方面，新辅助化疗后术后静脉血栓发生率远低于直接肿瘤细胞减灭术组。新辅助化疗后肿瘤体积缩小、周围组织粘连减少，肿瘤分期降低，手术条件改善，降低手术难度的同时，也改善了患者的预后。在生存率方面，国外研究结果与国内研究结果差异较大，异质性较多，所以本研究在分析生存率时均采用随机模型分析。总的Meta分析结果提示新辅助化疗仅提高了术后1年生存率，这可能与新辅助化疗后，手术更为安全、术后并发症减少有关，而在2、3、4、5、6年生存率方面，二者均无差异，新辅助化疗尚不能改善患者的远期预后结果。此外，仅有一项多中心随机对照实验报道了患者术后生活质量评分，新辅助化疗后术后生活质量评分可以提高，其余研究均为提及。

最终被纳入的6个随机对照试验中，采用中心随机进行分组的有2个，并且报道采用了具体的分配隐藏和盲法，质量学评价较高，此外，一项国内研究使用随机数字表进行分组，但未报道分配隐藏和盲法，其余研究均未对分组方法以及分配隐藏进行报道。虽然纳入的研究，在随机对照实验的方法学上存在一定欠缺，但鉴于卵巢癌患者化疗研究的特殊性，对医师及患者采取盲法避免实施偏倚也是很困难的，虽然部分研究在分配隐藏以及盲法有所欠缺，但鉴于研究的多数结局指标为客观测量指标，本研究的最终分析结果还是可信的。此外，由于本研究只对中文和英文的对照实验进行检索分析，不能排除语种偏移的可能。另外，报道术后患者生活质量评价指标的研究只有一个，无法进行综合分析，今后的大样本随机对照实验更需注意评价干预措施对患者生活质量的影响。

综上所述，对于晚期的卵巢癌患者，术前辅助化疗可以增加满意肿瘤细胞减灭术的概率，明显降低术后28 d病死率和并发症的发生率，可以提高1年生存率，而在远期生存率方面未见改善。

[1] Cancer Research UK.Cancer stats report–ovarian cancer.March, 2011.http://publications.cancerresearchuk.org/product/CS_ CS_OVARY.pdf (July 3, 2014).

[2] Du Bois A,Reuss A.Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer[J].Cancer,2009,115(10): 1234-1244.

[3] Polterauer S,Vergote I. Prognostic value of residual tumor size in patients with epithelial ovarian cancer FIGO stages ⅡA-Ⅳ[J].Int J Gynecol Cancer,2012,22:380-385.

[4] Winter WE 3rd,Maxwell GL.Tumor residual after surgical cytoreduction in prediction of clinical outcome in stageⅣ epithelial ovarian cancer[J].J Clin Oncol,2008,26:83-89.

[5] Du Bois A,Quinn M.2004 Consensus statements on the management of ovarian cancer[J].Ann Oncol,2005,16(Suppl 8):viii7-viii12.

[6] 常爱民,刘淑梅.晚期卵巢癌新辅助化疗与传统化疗近期临床疗效的系统评价[J].中国医药导报,2012,9(31):146-147.

[7] Bristow RE,Chi DS. Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: a meta-analysis[J]. Gynecol Oncol,2006,103(3):1070-1076.

[8] Kang S,Nam BH. Does neoadjuvant chemotherapy increase optimal cytoreduction rate in advanced ovarian cancer? Metaanalysis of 21 strdies[J].Ann Surg Oncol,2009,16(8):2315-2320.

[9] Vergote I,Trope CG.Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer[J]. N Engl J Med,2010, 363(10):943-953.

[10] Kehoe S,Hook J. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial [J]. Lancet,2015,386(9990):249-257.

[11] 任璐.不同手术方案治疗晚期卵巢癌患者的临床效果及生存情况分析[J].社区医学杂志,2015,13(13):60-62.

[12] 吴笑颜.先期化疗在晚期卵巢癌中的临床应用与疗效评价[J].实用肿瘤杂志,2012,27(6):650-652.

[13] 胡章华,张茹,杜驰.TP方案新辅助化疗晚期卵巢癌38例疗效观察[J].中国医药指南杂志,2013,11(1):47-79.

[14] 陈梦香,王春兰,张慧敏.晚期卵巢癌新辅助化疗的临床研究[J].河北医药,2008,6(6):788-790.

R737.31

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1671-8194（2017）20-0109-03

*通讯作者