视神经脊髓炎谱系疾病治疗后血清AQP4-IgG转换二例

方羚 黄巧 王玉鸽 卢婷婷 黄艳露 胡学强 邱伟

视神经脊髓炎谱系疾病治疗后血清AQP4-IgG转换二例

方羚 黄巧 王玉鸽 卢婷婷 黄艳露 胡学强 邱伟

视神经脊髓炎谱系疾病；AQP4-IgG；抗体转阴

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)及其谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)-IgG是其相对特异性的血清学生物标记物，体外细胞实验和动物模型已初步证实AQP4-IgG的部分致病作用[1-4]。在精准医疗时代，AQP4-IgG的临床检测受到神经科医生的高度重视。

目前关于AQP4-IgG及其抗体滴度与疾病活动、严重程度及治疗反应的相关性仍存在争议。有研究表明，部分NMOSD患者AQP4-IgG滴度与疾病活动、严重程度呈正相关。在疾病急性复发期，其抗体滴度显著升高，而疾病缓解期滴度降低[5]；国内学者报道，AQP4-IgG阳性的NMOSD患者视力预后显著差于阴性患者，且复发率增加[6]。此外，AQP4-IgG滴度与MRI脊髓病灶长度呈正相关[5,7]。然而，也有报道部分NMOSD患者抗体滴度与疾病活动、严重程度无相关性[8]。NMOSD急性期大剂量糖皮质激素冲击治疗以及免疫抑制剂使用可使患者血清AQP4-IgG滴度明显下降[5, 8]，也有报道大剂量糖皮质激素冲击、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯)、单克隆抗体(利妥昔单抗)及干细胞移植后AQP4-IgG血清学转阴的案例[9-13]，并伴随临床缓解。国外报道，15%～55%的NMOSD患者出现血清转化，可以由阴性转为阳性或相反[14]。本文对2例经糖皮质激素、血浆置换和(或)免疫抑制剂治疗后，血清AQP4-IgG转阴但并未伴随临床症状的改善的NMOSD病例进行报道。

1 病例报道

1.1 例1 男性，28岁，因“右眼视力下降1年余，左眼视力下降1月余”于2015-01-28入作者医院治疗。该患者既往有“慢性乙型肝炎”病史(开始年份不详)。患者于2014-01出现突发右眼视力下降至0.6，伴视野缺损，给予糖皮质激素治疗，治疗后视力未明显改善。2014-12感冒后出现左眼疼痛，10 d后左眼视力下降至0.6，再次于中山大学中山眼科中心接受糖皮质激素治疗，至2015-01-28仍口服甲泼尼龙60 mg/d，效果欠佳。2015-01-28于作者医院治疗。检测血清AQP4-IgG阳性，诊断为NMOSD。入院查体双眼视力0.6，其余神经系统查体无异常。抗核抗体、ENA谱和ANCA等风湿免疫指标均为阴性。入院后继续予甲泼尼龙片60 mg/d治疗，2015-02-05减量至40 mg/d，2015-02-10减为24 mg/d，直至2005-02-12出院，同时于2015-02-03、2015-02-05和2015-02-10分别行3次血浆置换治疗(2000 mL/次)。2015-02-03测得血清AQP4-IgG为阴性。2015-02-11开始服用硫唑嘌呤50 mg/d，双眼视力未恢复至病前(未再测视力)。患者2015-07-17出现呃逆、呕吐，考虑病情复发，予甲泼尼龙1.0 g冲击治疗5 d，症状改善，随诊1年无复发，未复测抗体。

1.2 例2 女性，51岁，因“肢体麻木4年余，伴吞咽困难2年余”于2015-07-12入作者医院康复科。该患者2010-09出现四肢麻木、感觉异常，外院颈髓MRI提示“颈髓病灶”，予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗6 d，麻木改善。2011-07出现四肢麻木，伴眩晕、视物重影，头颅MRI提示“延髓病灶”，予甲泼尼龙500 mg/d冲击治疗5 d，上述症状改善，遗留眩晕及视物重影。2012-08出现四肢麻木、无力，以右侧肢体为著，伴有双侧眼球活动障碍、言语不清、饮水呛咳，予甲泼尼龙冲击治疗，麻木稍好转，治疗期间于2012-12因视物重影及吞咽困难加重，再次甲泼尼龙冲击治疗，鼻饲管进食。2013-09因吞咽困难加重行胃造瘘置管，并于2014-12更换胃造瘘管1次。患者近几年间断就诊于各地医院治疗，仍遗留肢体麻木、右下肢无力，伴吞咽困难等症状，于2015-07转至作者医院康复治疗。康复期间，测得血清AQP4-IgG阳性，抗SS-A、Ro52抗体阳性，其余风湿免疫指标均为阴性，诊断为NMOSD，2015-08-05起加用口服他克莫司0.5 mg/次，2次/d，预防NMOSD复发。2015-08-12再次复发，双下肢麻木伴乏力加重，卧床，二便失禁，复查头颅MRI示中脑、脑桥以及延髓病灶(图1)，脊髓MRI提示颈、胸段脊髓病灶(图2)。给予甲泼尼龙1.0 g/d冲击治疗5 d，同时服用免疫抑制剂他克莫司。并于2015-08-19及2015-08-21分别行2次血浆置换(2000 mL/次)。2015-08-19测得血清AQP4-IgG阴性。2015-08-29返回当地医院继续行3次血浆置换治疗。患者症状逐渐改善，随诊1年无复发，肢体麻木、双下肢乏力及吞咽功能改善，可搀扶慢行，未复测抗体。

图1 例2患者头MRI表现：2015-07-18头颅MRI平扫液体衰减反转恢复(FLAIR)序列见中脑(A)及脑桥(B)后部斑片状病灶(箭头所示)

图2 例2患者颈、胸MRI表现：2015-08-18 T2WI示延髓(A图中a箭头所示 )、颈段脊髓(A图b箭头所示)及胸段脊髓(A、B图c箭头所示)肿胀，内见多发片状病灶

2 讨论

本文报道的2例患者均在短期免疫抑制治疗发生血清AQP4-IgG转阴后未伴随临床缓解。2例患者的血清AQP4-IgG检测方法采用基于细胞的间接免疫荧光法(CBA)，是目前公认灵敏度及特异度较高的检测方法。

现有研究表明，部分NMOSD患者血清AQP4-IgG滴度在疾病急性复发期显著升高，缓解期滴度降低[5]；也有患者在临床复发时，AQP4-IgG滴度仍保持在低水平；而部分正在接受免疫抑制剂治疗的患者即使血清AQP4-IgG滴度明显升高也无临床复发[6]。而本文报道的2例患者在AQP4-IgG抗体血清学转阴时临床症状仍无改善，需要进一步行血浆置换治疗。因此，可能存在其他免疫因素与血清AQP4-IgG共同影响疾病活动，血清AQP4-IgG水平仅能提供临床参考，与病情活动及严重程度的相关性仍需明确。

总之，临床上经过治疗后血清AQP4-IgG抗体转阴的NMOSD病例并不少见。与既往报道的病例不同，本文报道的2例患者血清AQP4-IgG转阴并未伴随临床缓解。这提示AQP4-IgG抗体与临床病情的相关性仍不明确，因此诊治过程中除了定期复查AQP4-IgG外，还应结合临床症状进行分析，以免延误治疗。

[1]Geis C, Ritter C, Ruschil C, et al. The intrinsic pathogenic role of autoantibodies to aquaporin 4 mediating spinal cord disease in a rat passive-transfer model[J]. Exp Neurol,2015,265:8-21.

[2]Saadoun S, Waters P, Bell BA, et al. Intra-cerebral injection of neuromyelitisoptica immunoglobulin G and human complement produces neuromyelitisoptica lesions in mice[J]. Brain,2010,133(Pt 2):349-361.

[3]Kurosawa K, Misu T, Takai Y, et al. Severely exacerbated neuromyelitisoptica rat model with extensive astrocytopathy by high affinity anti-aquaporin-4 monoclonal antibody[J]. Acta Neuropathol Commun,2015,3:82.

[4]Vincent T, Saikali P, Cayrol R, et al. Functional consequences of neuromyelitisoptica-IgG astrocyte interactions on blood-brain barrier permeability and granulocyte recruitment[J]. J Immunol,2008,181(8):5730-5737.

[5]Takahashi T, Fujihara K, Nakashima I, et al. Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO: a study on antibody titre[J]. Brain,2007,130(5):1235-1243.

[6]Yang H, Qiu W, Zhao X, et al. The correlation between aquaporin-4 antibody and the visual function of patients with demyelinating optic neuritis at onset[J]. J Ophthalmol,2015,2015:672931.

[7]王静, 杨丽, 杨春生, 等. 视神经脊髓炎患者血清水通道蛋白4抗体水平与临床特征的相关性[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2014,21(01):1-4.

[8]Jarius S, Aboul-Enein F, Waters P, et al. Antibody to aquaporin-4 in the long-term course of neuromyelitis optica[J]. Brain,2008,131(11):3072-3080.

[9]Jiao Y, Fryer JP, Lennon VA, et al. Updated estimate of AQP4-IgG serostatus and disability outcome in neuromyelitis optica[J]. Neurology,2013,81(14):1197-1204.

[10]de Andres C, Teijeiro R, Saiz A, et al. Changes in B and T-cell subsets and NMO-IgG levels after immunoglobulins and rituximab treatment for an acute attack of neuromyelitis optica[J]. Neurologia,2015,30(5):276-282.

[11]Aouad P, Li J, Arthur C, et al. Resolution of aquaporin-4 antibodies in a woman with neuromyelitis optica treated with human autologous stem cell transplant[J]. J Clin Neurosci,2015,22(7):1215-1217.

[12]Greco R, Bondanza A, Vago L, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for neuromyelitis optica[J]. Ann Neurol,2014,75(3):447-453.

[13]Greco R, Bondanza A, Oliveira M C, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in neuromyelitis optica: a registry study of the EBMT Autoimmune Diseases Working Party[J]. Mult Scler,2015,21(2):189-197.

[14]Kim W, Lee JE, Li XF, et al. Quantitative measurement of anti-aquaporin-4 antibodies by enzyme-linked immunosorbent assay using purified recombinant human aquaporin-4[J]. Mult Scler,2012,18(5):578-586.

(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.013

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510000中山大学附属第三医院神经内科(方羚、王玉鸽、卢婷婷、黄艳露、胡学强、邱伟)；526060肇庆市第二人民医院神经内科(黄巧)

邱伟，Email：qw9406@gmail.com

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