Refsum病一例

赵典 唐伟 张军

Refsum病一例

赵典 唐伟 张军

Refsum病；共济失调；视网膜色素变性

Refsum病又称植烷酸(phytanic acid)贮积症，是一种常染色体隐性遗传病，是由于机体缺乏植烷酸-辅酶A-羟化酶(PHYH)导致支链脂肪酸植烷酸堆积所致。该病临床主要症状为多发性神经病变、小脑性共济失调及视网膜色素变性，还可以表现为嗅觉缺失症、耳聋、心律失常、骨和皮肤异常[1]等。本文对1例Refsum病患者进行报道。

图1 患者眼底检查示视网膜视素沉着

1 病例报告

患者女，61岁。以“走路站立不稳25余年，双手无力19年，加重3年”为主诉于2015-12-18入作者医院。患者25年前无明显诱因出现四肢麻木、无力，站立略不稳，并有夜间视物不清，未予诊治。19年前患者上述症状加重，走路不稳，左下肢略重，单手持碗不稳； 3年前出现说话慢，反复跌倒，并伴有视物不清，不能系鞋带，为进一步诊治来作者医院。患者起病来无头晕、头痛，无发热，无恶心呕吐，无肢体抽搐及意识障碍，饮食睡眠可，二便正常。患者家族中无类似患者。查体： 神清，心肺无异常。构音不清，吟诗样语言，双眼球活动自如，无眼震，双侧额纹及鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常，四肢近端肌力4级，远端肌力3级，双手大小鱼际肌、骨间肌萎缩，四肢肌张力低下。双上肢意向性震颤，双侧指鼻试验及跟-膝-胫试验欠稳准，步态蹒跚，醉酒样 ，不能走直线。四肢痛、温觉与精细触觉减退，呈手套袜套样，位置觉障碍，闭目难立征阳性。双侧肱二头肌、三头肌腱反射(+)、双侧膝反射(+)，双侧Babinski征(-)。肌电图示：周围神经传导速度减慢，左桡神经、左正中神经及右腓总神经运动神经传导速度分别为50.1 m/s，48.0 m/s和39.4 m/s，感觉神经传导速度分别为46.5 m/s，48.1 m/s，35.4 m/s。眼科眼底检查示双侧视网膜色素变性，白内障(图1)。心电图Q-T间延长(图2)。头MRI、颈椎、胸椎、腰椎MRI均无异常。血清植烷酸108 μmol/L(正常参考值为34 μmol/L)。临床诊断为Refsum病。予限制植烷酸饮食，如乳制品、动物脂肪及含叶绿素高的水果，未进行血浆置换治疗(患者不同意)。1年后随访，双眼仍有视网膜色素变性，四肢肌力无明显好转，周围神经传导速度无明显改善。左桡神经、左正中神经及右腓总神经运动神经传导速度分别为51.1 m/s，49.0 m/s和40.5 m/s，感觉神经传导速度分别为47.6 m/s，47.0 m/s，36.5 m/s。

图2 患者心电图示Q-T间期延长

2 讨论

本例患者隐袭起病，缓慢进展，有小脑性共济失调，四肢多发性神经损害，视网膜色素变性，血清植烷酸升高，Refsum病诊断明确。植烷酸由20碳原子的支链饱和脂肪酸构成，是由于反刍动物胃中细菌激活叶绿素植醇侧链而形成，酯化形式的植烷酸主要来源于红肉(牛、羊肉)及奶制品[2]。Refsum病是由于过氧化物酶缺陷导致植烷酸氧化和降解障碍，在血清、神经系统和其他组织中堆积，贮积的植烷酸取代其他不饱和脂肪酸并和胆固醇结合，在神经节直至远端小分支的周围神经沉积使神经增粗，电镜下可见髓鞘变薄和消失，成“洋葱球样”改变。本例患者肌电图示周围神经运动、感觉神经传导速度均减慢，提示髓鞘病变。 Refsum病还可累及眼、神经系统、骨骼及皮肤，大多数患者于20岁前可发病，也有少数患者50岁后发病[3]。本患者36岁发病。视网膜病变通常是Refsum病的早期征兆，可有夜盲、视野缩小，后期可有视神经萎缩，损害通常是不可逆的。本患者发病初期便有夜盲，其机制为植烷酸累积在视网膜色素上皮细胞中，通过钙通道激活、自由基形成和细胞凋亡导致细胞死亡[4]。Refsum病患者出现小脑体征提示疾病发展至晚期。本患者双上肢意向性震颤，共济失调，步态蹒跚、醉酒样均，提示小脑损害。

Refsum病为累及多系统的病变，心脏异常也有报道，包括心肌病及传导异常，甚至可能出现猝死。本患者出现心电图Q-T间延长。

本病须与多发性感觉运动神经病、腓骨肌萎缩症、Friedreich型共济失调鉴别，前两种均有周围神经损害，但二者均无小脑征，无视网膜色素变性，后者有共济失调，但无视网膜色素变性，这三种疾病血清植烷酸水平均正常，可供鉴别。

本病为代谢病，不干预将进行性加重。植烷酸完全来自体外，限制植烷酸饮食，如乳制品、动物脂肪及含叶绿素高的水果，有助于控制血清植烷酸水平。本例患者经限制植烷酸饮食治疗，未予血浆置换治疗，1年后随访病情无明显进展。可见，对于Refsum病患者，延缓疾病进展及严重的神经系统并发症，早期诊断及合理的饮食是至关重要的。

[1]Flavie B, Veronique M, Emmanuelle LT, et al. Refsum disease presenting with a late-onset leukodystophy[J]. JIMD Reports, 2015:19:7-10.

[2]Peter S, Georg R. Brain lipotoxicity of phytanic acid and very long-chain fatty acids.Harmful cellular/mitochondrial activities in Refsum disease and X-linked adrenoleukodystrophy[J]. Aging Dis, 2016 7(2): 136-149.

[3]Skjeldal OH,Stokke O,Refsum S,et al.Clinical and biochemical heterogeneity in conditions with phytanic acid accumulation[J]. J Neurol Sci,1987, 77(1):87-96.

[4]Kahlert S,Schonfeld P,Reiser G.. The Refsum disease marker phytanic acid, a branched chain fatty acid, affects Ca2+homeostasis and mitochondria, and reduces cell viability in rat hippocampal astrocytes[J]. Neurobiol Dis,2005, 18(1):110-118.

(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.015

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