原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型1例及文献复习

任发亮，陶玥，朱进，甘立强，黎璨，谭琦，王华

（1.重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014；2.南京鼓楼医院，南京210008；3.重庆医科大学临床病理诊断中心，重庆400016）

·论著·

原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型1例及文献复习

任发亮1，陶玥2，朱进3，甘立强1，黎璨1，谭琦1，王华1

（1.重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014；2.南京鼓楼医院，南京210008；3.重庆医科大学临床病理诊断中心，重庆400016）

目的 报道1例原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻外型，并回顾文献，学习该病的临床特征、组织病理、免疫组化及治疗预后特点，以提高临床医生对该病的认识。方法 分析本例原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型患者的临床表现、辅助检查、病理组化及治疗预后，并复习近年国内外相关文献。结果 11岁男性患儿表现为皮肤结节、斑块伴乏力，肝脾淋巴结明显肿大。实验室检查示白细胞和血小板降低，肝酶升高，乳酸脱氢酶升高，凝血时间延长，血液EBV-PCR高度复制。组织病理提示局部或弥漫大小不一淋巴细胞浸润，可见核碎裂，部分细胞核大深染。免疫组化：CD3（+）、CD20（－）、CD56（+++）、颗粒酶B（+）、T细胞胞浆内抗原-1（+）、Ki-67约30%～40%（+）；EB病毒编码RNA原位杂交（+++）。诊断：原发皮肤的结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻外型。告知病情后家属放弃治疗。结论 不同于鼻型，本病的临床表现特异性不高，易误诊为脂膜炎等，多合并系统受累，确诊依靠组织病理、免疫组化、EBV病原学检验及结合临床表现。尽管采用强势化疗，本病仍预后不良。

NK/T细胞淋巴瘤；鼻外型；EB病毒

NK/T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中一种少见的类型，约占2～10%，多累及成人男性，儿童少见[1]。NK/T细胞淋巴瘤-鼻型常见，约占80%以上，而鼻外型少见，约占10～20%。检索国内文献，尚未见原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型的病例报道，故将笔者诊断的1例报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿男，11岁。皮肤结节、斑块伴乏力1个月，于2014年11月27日我院就诊。1个月前家长发现患儿腰背部1个红色斑块，约钱币大小，轻微触痛，后数天内臀部、双下肢出现数个红色结节和斑块，个别结节表面结痂，散在分布，大腿伸侧皮疹为多。近半月皮疹无明显新增。伴明显乏力，不能参加体育活动，无发热，无皮肤瘀点瘀斑，无头痛、呕吐，无胸闷呼吸困难，无腹痛，无皮肤发黄，无尿色加深。曾于当地医院就诊，血常规提示白细胞、血小板下降，考虑脂膜炎？血液病？未治疗。今来我院门诊，以“吞噬性脂膜炎？种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤？皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤？”收住院。发病以来，精神食欲差，大小便无明显异常，体重较前减轻，具体不详。平素体质较差，易患“感冒”。否认家族中有类似疾病。体格检查：体温36．7℃，呼吸20次/min，心率94次/min，血压112/65mmHg，脉搏94次/min。神志清晰，面色欠红润，颈部可触及3～4个直径0．5～0．8 cm大小淋巴结，腋下、腹股沟分别可触及4～6个直径0．8～1．5 cm大小淋巴结，无压痛，质地中等，活动度尚可。胸骨无压痛。心肺听诊未闻及明显异常。腹部稍膨隆，肝脏肋下约4．0 cm可触及，质地中等，无明显触痛。脾脏肋下Ⅰ线约7 cm可触及，Ⅱ线约9 cm可触及，Ⅲ线约1 cm可触及，质地中等，无明显触痛。四肢关节活动正常。皮肤科查体：腰背部、臀部、下肢伸侧散在数个甲盖-钱币大小淡红色斑块、结节，触之较韧，深达皮下，个别结节表面坏死结痂，见图1。

辅助检查：血常规：白细胞（WBC）2．04×109/L，血小板（PLT）76×109/L。肝功能：总蛋白53．3 g/L（60～83 g/L），白蛋白29．2 g/L（35～55 g/L），谷草转氨酶（AST）95．6U/L（0～50 U/L），乳酸脱氢酶（LDH）677．7 U/L（110～330 U/L），α-羟丁酸脱氢酶531 U/L（120～ 270U/L）。血液淋巴细胞分类：CD8：11%（15～44%），CD4∶CD8=3．3（0．7～2．8）。EBV-IgG（Epstein-Barr virus，EB病毒，EBV）：（+），EBV-IgM：（－），。血液EBV-PCR：3．97×107基因拷贝/mL。凝血功能：凝血酶原时间14．1 s（9～12．8 s），活化部分凝血酶时间39．7 s（19．5～35．4 s），凝血酶时间25．4 s（14．4～22．2 s），纤维蛋白原0．57 g/L（1．1～3．3 g/L）。甲胎蛋白62．7 ng/mL（＜6 ng/mL）。腹部彩超：肝脏肿大，实质回声稍增强，脾脏明显肿大，内结构未见明显异常。浅表淋巴结彩超：双侧颈部淋巴结稍肿大，腋下腹股沟淋巴结病变。皮肤结节彩超：双下肢及臀部可见多数皮下实质性结节样病变，病变与周围组织分界欠清楚，其内血供丰富，未见明显液化及钙化，病变以右小腿伸侧和左腰部较明显。头颅CT平扫未见明显异常。胸腹部CT平扫+增强：肝脏体积增大，实质密度降低；脾脏明显增大；盆腔少许积液。骨髓活检：骨髓增生活跃，粒红比增大，巨核细胞轻度增多，可见胞体较大、分叶多的巨核细胞。未见明显肿瘤细胞或白血病细胞。

图1 患者临床照片

图2 右大腿斑块组织病理图

（右大腿斑块）组织病理：真皮网状层下部、皮下脂肪见弥漫分布的小到中等大小淋巴样细胞浸润，可见核碎裂。部分细胞核大深染，细胞异型性明显，见图2。（右大腿斑块）免疫组化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、颗粒酶B（+）、T细胞胞浆内抗原-1（T cell intracellular antigen,TIA-1）：（+）、Ki-67约30%～40%（+）、EB病毒编码RNA原位杂交（EBV-encoded RNA，EBER）：（+++），见图3。免疫组化使用maxvision染色法。（左腋下）淋巴结组织病理：淋巴结皮质可见多数淋巴小结完整，而被膜下局部皮质受累，副皮质区和髓质也可见到多数异型淋巴细胞,部分细胞核大深染。门部结缔组织可见弥漫肿瘤细胞浸润，见图4。（左腋下）淋巴结免疫组化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、Ki-67约40%～50%（+）、EB病毒编码RNA原位杂交（+++），见图5。

图3 右大腿斑块免疫组化图

图4 左腋下淋巴结组织病理图

1.2 方法 分析总结患儿临床特点、辅助检查、组织病理及免疫组化等资料；复习文献并讨论该病的特点、诊断、治疗及预后。

2 结果

2.1 临床特点 患儿男，皮肤结节、斑块伴乏力1个月，无发热及明显出血倾向。查体发现肝脾淋巴结明显肿大。皮疹表现为腰背部、臀部、下肢伸侧散在蚕豆至钱币大小淡红色斑块、结节，个别结节坏死结痂。

2.2 辅助检查 实验室检查示白细胞和血小板降低，肝酶升高，LDH升高，低蛋白血症，凝血功能障碍，甲胎蛋白升高。EBV-IgG：（+），血液EBV-PCR：3.97×107基因拷贝/mL。腹部彩超、腹部CT：肝脾明显肿大。骨髓活检未见明显肿瘤细胞或白血病细胞。

图5 左腋下淋巴结免疫组化图

2.3 组织病理及免疫组化 皮肤组织病理示皮下脂肪受累为主，弥漫异型淋巴样细胞浸润，可见核碎裂，部分细胞核大深染。免疫组化：CD3（+）、CD20（-）、CD56（+++）、颗粒酶B（+）、T细胞胞浆内抗原-1（+）、Ki-67约30%～40%（+）、EB病毒编码RNA原位杂交（+++）。（左腋下）淋巴结组织病理可见被膜下局部皮质破坏，淋巴结内多数异型淋巴细胞。其免疫组化：CD3（+）、CD20（－）、CD56（+++）、Ki-67约40%～50%（+）、EB病毒编码RNA原位杂交（+++）。

2.4 诊断 根据临床表现、辅助检查、病理结果，诊断：原发皮肤的儿童结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型。

2.5 治疗及随访 临床分期：Ⅳ期。预后很差。履行告知义务，家属了解病情后，决定自动出院，放弃治疗，后失访。

3 讨论

NK/T细 胞 淋 巴 瘤 （Natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）为淋巴结外起源，称为结外NK/ T细胞淋巴瘤 （Extranodal natural killer/T-cell lymphoma）。根据发病部位，临床上多将其分为鼻型、鼻外型2种亚型[2-4]。结外NK/T细胞淋巴瘤常常累及鼻腔、上呼吸道，称为结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻型，最常见，约占NK/T细胞淋巴瘤的80%以上。早期症状为鼻塞、鼻出血、坏死、溃疡；晚期出现上腭、鼻中隔穿孔、坏死。累及鼻部以外的，称为结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型，约占10%～20%。鼻外型，除了原发皮肤，还有原发胃肠道、血管内、肺部、脾脏、中枢神经系统等部位的报道。鼻型可发生皮肤受累，叫做鼻型继发累及皮肤。但本例头颅CT平扫未见异常，查体也未见鼻部皮损或破坏，提示未发生鼻部累及，而是原发于皮肤[5]，因此，本例属于结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型[6]。有的学者将NK/T细胞淋巴瘤分为上呼吸消化道型（Upperaerodigestive tract，UAT-NKTCL）及非上呼吸消化道型（Nonupperaerodigestive tract,NUAT-NKTCL）[7]。这种分型分别对应前鼻型、鼻外型[4]。UAT-NKTCL原发部位为鼻部、上呼吸-消化道。NUAT-NKTCL的原发部位在鼻部、上呼吸道之外。结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型[4]，或非上呼吸消化道型（NUAT-NKTCL），侵袭性强，恶性程度更高，患者起病时即会出现临床分期为晚期，对化疗反应更差，预后较鼻型更差，中位生存时间不足1年[3,7]。

本病组织病理学特征为以真皮、皮下脂肪层为中心弥漫性浸润的异型淋巴样细胞，形态大小各异，可呈小片或大片凝固性坏死，常常可见核碎裂和血管中心性浸润、坏死[8]。免疫表型具有特征性，既表达T细胞分化抗原CD3，又表达NK细胞特异性抗原CD56，CD56阴性患者极少见。多数患者也表达细胞毒性颗粒相关蛋白，如颗粒酶B、T细胞内抗原TIA-1。本例患儿组织病理上可见真皮网状层下部、皮下脂肪见弥漫分布的小到中等大小淋巴样细胞浸润，可见核碎裂，部分细胞核大深染。未见到大片凝固性坏死和明显的血管坏死，考虑和本例为皮损病变较轻，临床上右大腿的结节未形成明显溃疡有关。通常，鼻型的坏死和血管破坏更常见和明显。

虽然NK/T细胞淋巴瘤为结外起源，本病例淋巴结组织病理提示多数异型淋巴细胞浸润，仍需要鉴别、考虑是否原发于淋巴结。此患儿病理显示淋巴结皮质可见多数淋巴小结完整，而仅局部被膜下皮质受累，且淋巴结门部的结缔组织受累重于淋巴结皮质处的改变，结缔组织受累程度类似于皮肤斑块皮下组织，可见弥漫肿瘤细胞浸润，这些均提示是外部肿瘤侵犯淋巴结。

文献提示结外NK/T细胞淋巴瘤合并嗜血细胞综合征的比例为12．5%～15．8%[9]，EB病毒可能是嗜血综合征一个重要的发病因素[10]。本例患儿有明显的系统受累，肝脾淋巴结明显肿大。实验室检查示白细胞和血小板降低，肝酶升高，LDH升高，凝血时间延长。患儿病程短，虽然骨髓检查未见肿瘤细胞，但早期嗜血综合征常骨髓检查阴性。患儿已经达到嗜血综合征8条标准的4条：脾大、外周血细胞2系减少、中性粒细胞＜1．0×109/L、纤维蛋白原＜1．5 g/ L，其他临床特点有肝酶升高，凝血功能障碍，EBV基因高度复制。虽然暂未达到诊断标准，但发生嗜血综合征的可能很大，需时时警惕[11]。也可能已经发生嗜血综合征，与某些检验项目未检测有关，比如未检验血脂、血清铁蛋白、血浆可溶性sCD25等。

综上所述，本病例有以下5个特点：①儿童期发病，少见。②患儿病变原发于皮肤，鼻部未受累，不同于鼻型。③虽然是结外淋巴瘤，原发于皮肤，但侵及淋巴结、肝脾受累。④病理上血管破坏和组织坏死并不显著，病理结合免疫组化、EBER来综合确定诊断非常重要。⑤患儿出现脾大、外周血细胞减少、中性粒细胞＜1．0×109/L、纤维蛋白原＜1．5 g/L，发生嗜血综合征可能性大或已发生嗜血综合征。

本病需要和以下疾病鉴别：①组织细胞吞噬性脂膜炎，该病反复发热，肝脾淋巴结肿大，皮损表现为泛发的疼痛性结节、红斑、斑块，肝功能受损，凝血功能障碍。两者鉴别主要依靠组织病理学。组织细胞吞噬性脂膜炎病理上表现为皮下脂肪多数组织细胞、淋巴细胞浸润，可见特征的“豆袋状细胞”。而结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型的病理上提示脂肪层弥漫的异型淋巴细胞，无组织细胞形成的“豆袋状细胞”。②种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤，临床特点为曝光部位反复发生水疱、丘疹、溃疡、坏死、结痂，后皮疹累及非曝光部位，慢性进展。同为EBV阳性的淋巴瘤，两者有异同之处：（1）两者都表现为皮下结节，斑块，坏死溃疡。种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤，以曝光部位为重，而结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型皮疹多见于四肢、躯干。（2）两者血液中EBV-DNA均为高拷贝。（3）两者均可能系统受累，或合并嗜血综合征。（4）病理上两者均累及脂肪层，但结外NK/T细胞淋巴瘤-鼻外型更重，异型性更明显，免疫组化CD56（+++）、EB病毒编码RNA原位杂交（+++）；种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤浸润的淋巴细胞有时异型性不明显，免疫组化CD8（+）、CD56（－）、EB病毒编码RNA原位杂交（+++）[12]。③皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤，临床表现为单发或多发的皮下结节和斑块，下肢多见。外观上两者难以鉴别，组织病理显示肿瘤细胞局限于皮下脂肪，肿瘤细胞显示CD8阳性，而CD56、EB病毒编码RNA原位杂交阴性。免疫组化对鉴别两者有重要意义[8]。

结外NK/T细胞淋巴瘤，治疗上以强化疗为主，或联合放疗。对于早期NK／T细胞淋巴瘤-鼻型，联合化放疗具有较好的疗效；对于晚期或复发的患者，尤其是鼻外型及侵袭性的亚型，采用以化疗为主的综合治疗模式，但仍然预后较差。报道较多的化疗方案，比如以左旋门冬酰胺酶为基础联合CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）、以培门冬酰胺酶为基础的改良SMILE方案（甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、培门冬酰胺酶、依托泊苷）治疗晚期或复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤[13-14]。本病预后很差，即使采取积极的治疗，部分患者在确诊后数月死亡，总体中位生存期不到1年，5年生存率为0[7]。

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Primary Cutaneous Extranodal NK/T-cell Lymphoma,Extranasal Type in Child:A Case Report and Literature Review

Ren Faliang1,Tao Yue2,Zhu Jin3,Gan Liqiang1,LiCan1,Tan Qi1,Wang Hua1
1.Children's Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China;2.Nanjing Drum Tower Hospital,Nanjing 210008,China;3.DiagnosisCenterofClinical Pathology,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

Objective In order to reporta case of primary cutaneous extranodal NK/T-cell lymphoma,extranasal type,and the literatures are reviewed.M ethods The clinical manifestation,laboratory examinations,tissue pathology and immunohistochemical staining of a case of primary cutaneous extranodal NK/T-cell lymphoma,extranasal type in a child were investigated and analyzed.Results A 11-year-old boy presented with subcutaneousnodulesand plaques foramonth. Severve hepatomegaly,splenomegaly,and lymphadenectasiswere found in physicalexamination.Blood routine test indicated significantly decreased number of WBC,PLT,and notably increased level of AST,LDH was recorded.Impaired blood coagulation,high replication of EBV geneswas detected.The histopathology of skin lesion exhibited thatsubcutaneous tissue was infiltrated by diffuse or dense lymphoid cells with atypia which were also detected in left axillary node. Immunohistochemical staining showed that CD3,CD56,GramB and TIA-1 were positive,Ki-67 was about 30%to 40% positive.EBV-encoded RNA（EBER）e xaminated by in-situ hybridization was positive both in skin lesion and leftaxillary lymph node.Conclusion Given the clinical manifestation is unspecific,the histopathology examination,the definitive markers of immunohistochemical staining and characteristic changes of EBER is important to establish the diagnosis.Primary cutaneousextranodalNK/T cell lymphoma,extranasal type,with a high-grademalignancy,intends to poorprognosis.

NK/T-Cell Lymphoma;Extranasal type;Epstein-Barr virus

R733.1

A

1672－0709（2017）01-0020－05

2016-08-29）

江苏省自然科学基金（BK20150111）

谭琦，E-mail:tqmaster@126.com