不同抗病毒药物联合TACE治疗HBV相关性肝癌临床疗效分析

李学达，杨莉莉，张伟，李群，李子祥

（青岛大学附属医院介入医学中心，山东青岛266555）

不同抗病毒药物联合TACE治疗HBV相关性肝癌临床疗效分析

李学达，杨莉莉，张伟，李群，李子祥

（青岛大学附属医院介入医学中心，山东青岛266555）

目的评估不同核苷酸类似物(NAs)抗病毒药物联合TACE治疗HBV相关性肝癌的临床效果及耐药率分析。方法回顾性分析2012年1月～2016年1月本院接受不同NAs抗病毒药物联合TACE治疗的中晚期HBV相关性肝癌患者142例，分为拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)3组。所有病人术前开始长期口服抗病毒药物，根据局部肿瘤控制情况重复进行TACE治疗。比较3组患者术后HBV DNA转阴时间及耐药率差异。组间比较采用t检验或χ2检验。结果LAM、ADV、ETV 3组HBV DNA平均转阴时间分别为5.23、4.00、3.62天。LAM组转阴时间明显长于ADV、ETV（P＜0.05），ADV组转阴时间与ETV组比较差异无统计学意义。服药12个月3组耐药率分别为6.67%、4.87%、3.33%，服药12个月、8个月LAM组耐药率明显高于ADV组、ETV组（P＜0.05），ADV组与ETV组比较差异无统计学意义。服药24个月及24个月以上，ETV组无耐药病例，耐药率明显低于LAM组及ADV组（P＜0.05），ADV组明显低于LAM组（P＜0.05）。结论恩替卡韦抗病毒治疗起效快、耐药率低，首选恩替卡韦联合TACE治疗高病毒载量的中晚期HBV相关性肝癌患者。对于经济基础差、预期生存期短的病人可选择阿德福韦酯抗病毒治疗。

肝细胞肝癌；抗病毒药物；乙肝病毒DNA载量；转阴率；耐药率

肝动脉化疗栓塞(TACE)是中晚期肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的首选治疗方法[1]。在我国，90%以上的肝癌患者合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染，TACE在治疗肿瘤的同时会一定程度损伤肝功能及机体免疫功能，进而导致HBV激活[2]。相关研究显示，TACE联合核苷类抗病毒药物治疗中晚期PHC可减轻术后肝损伤，提高患者生存率[3]。目前，临床上应用的核苷类抗病毒药物种类繁多，不同药物在临床疗效、耐药性等方面各有不同。本研究回顾性观察不同抗病毒药物联合TACE治疗高病毒载量HBV相关性肝癌的临床疗效，探讨不同抗病毒药物在肝癌介入治疗过程中HBVDNA转阴率及耐药率等方面的优劣。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集青岛大学附属医院2012年1月～2016年1月收治的HBV相关性肝癌患者142例，所有患者均符合《原发性肝癌诊断标准》、且不能手术切除的中晚期患者或拒绝手术的患者。其中男135例，女7例，平均（56.37±7.29）岁。见表1。

表13 组基线水平比较Table 1 Baseline comparison between the 3 groups

纳入标准：（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性且HBV DNA阳性（≥1 000 copies/mL）；（2）均为初发患者，确诊前未接受抗病毒治疗、全身化疗、手术等治疗，拟行TACE治疗患者。（3）术后持续抗病毒治疗6月以上。排除标准：（1）乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性但HBV DNA阴性（＜500 copies/ mL）；（2）确诊前接受抗病毒治疗患者；（3）肝癌既往接受过全身化疗、手术、肝移植、其他介入治疗等患者；（4）合并严重的心肝肾功能障碍及凝血机制障碍等其它TACE禁忌证者。

1.2 研究方法将入组142例患者根据抗病毒药物方案不同分出3组，拉米夫定(LAM)组、阿德福韦酯(ADV)组、恩替卡韦(ETV)组。

TACE治疗：应用改良式Selldinger法穿刺右侧股动脉入路，将导管选择性插入腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉、膈动脉等血管充分造影，明确肿瘤供血动脉来源，应用微导管超选至各支肿瘤供血动脉内，经导管交替缓慢灌注栓塞药物及化疗药物。化疗药物方案：奥沙利铂100 mg、吡柔比星30 mg。栓塞材料：碘化油乳剂，明胶海绵颗粒、栓塞微球。所有患者围手术期给予充分保肝、水化、止吐、止痛等对症治疗，根据术后肿瘤评估情况可重复进行上述TACE治疗。时间间隔一般为4～6周。

抗病毒治疗：TACE术前3～7天开始按照标准剂量口服核苷类似物抗病毒药物（NAs），其中LAM 100mg/d、ADV 10 mg/d、ETV 0.5 mg/d。

1.3 观察指标TACE术前3～7天开始口服抗病毒药物，HBV DNA转移前每月复查，转阴后每3月复查HBV DNA病毒量变化，所有病例随访至患者死亡，健在患者随访截止至2016年1月。乙肝病毒测定采用FQ-PCR法，其单位采用：拷贝数/mL（copies/mL）。如发生耐药情况，视综合病情给予乙肝病毒基因P区突变检测，根据2010年(慢性乙型肝炎防治指南)调整治疗方案。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学分析软件进行分析，计量资料以“x±s”表示，采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验及fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线水平比较3组患者治疗前基线的临床特征

比较，各指标差异无统计学意义。

2.2 HBV DNA转阴时间比较应用抗病毒药物后，每月检测HBV-DNA，病毒量＜500 copies/mL为低于最低检测，视为HBV DNA转阴。LAM、ADV、ETV 3组HBV DNA平均转阴时间分别为5.23、4.00、3.62天。LAM组转阴时间明显长于ADV、ETV（PLAM-ADV＜0.05，PLAM-ETV＜0.05），ADV组转阴时间与ETV组比较差异无统计学意义（PADV-ETV＞0.05）。见表2。

表23 组HBV DNA转阴时间比较Table 2 Comparison of HBV DNAnegative time between the 3 groups

2.3 耐药率比较LAM、ADV、ETV 3组患者分别发生4例、6例、4例耐药病人。见表3。

抗病毒治疗6月3组均无耐药病例，12月3组耐药率分别为6.67%、4.87%、3.33%，LAM组明显高于ADV组、ETV组（P＜0.05），ADV组与ETV组比较差异无统计学意义。服药18月LAM组耐药率明显高于ADV组及ETV组（P＜0.05），ADV组与ETV组比较差异无统计学意义。服药24月，LAM组耐药率为12.5%、ADV组耐药率为9.52%，ETV组无耐药病例。服药24月以上，LAM组耐药率为20.00%、ADV组耐药率为9.09%，ETV组无耐药病例。见表4。

4例ETV组耐药病例均行乙肝病毒基因P区突变检测，突变位点均为S202G/I。

表33 组耐药病例汇总Table 3 3 cases of drug resistance were collected

表43 组耐药率比较[n(%)]Table 4 Comparison of resistance rates between the 3 groups[n(%)]

3 讨论

原发性肝癌是我国发病例最高的恶性肿瘤之一，由于其发病隐匿，病情进展迅速，多数病人在确诊时以失去外科手术治疗机会，临床实践证明TACE可有效控制局部肿瘤生长，是中晚期肝癌的首选治疗方法[1]。HBV感染在中国肝癌病人的发病、治疗、预后等各方面均起到重要作用。HBV相关肝性癌的手术、TACE等各类治疗均可能引起HBV再激活，反复多次的治疗更易再激活乙肝病毒，进而诱发肝功能衰竭，降低术后生存期。相关报告显示TACE后HBV再激活率高达为33.7%[4]。因此，对于HBV相关性肝癌患者，其术前HBV DNA载量及有效的抗病毒治疗与术后存活期及肿瘤复发率密切相关，规范合理的早期抗病毒治疗，能有效抑制HBV再激活，使HBV-DNA始终维持在低浓度水平，进而明显减少了肝功能衰竭的发生率，可极大的降低肿瘤复发率、延长存活期[5-6]。

根据我国HBV相关性肝癌抗病毒治疗专家共识[7]，符合以下条件的病人均应尽早给予给予积极抗病毒治疗：（1）HBV-DNA≥103copies/mL，无论是否手术均应抗病毒治疗；（2）HBV-DNA＜103copies/mL，在进行手术、肝移植、TACE、放疗以及消融等微创治疗期间应给予抗病毒治疗，以防止病毒再激活。HBV相关性肝癌抗病毒治疗的意义在于：（1）防治或降低HCC的复发，尤其是远期复发，改善肝功能，提高患者的生存率；（2）减少因抗肿瘤治疗导致的HBV再激活，降低肝病终末期事件的发生率。该共识建议优先选择强效高耐药屏障药物(ETV或TDF)。鉴于费用、不良反应、耐药性等各方面因素，目前在抗病毒治疗的适应证及药物选择方面还有不同的意见，需要更多的循证医学证据支持。

HBV相关性肝癌患者首选核苷类似物（NAs）抗病毒药物，目前临床上主要包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)和替比夫定(LdT)。不同NAs的HBV DNA转阴时间、耐药率数据目前多借鉴于慢性乙型病毒性肝炎病人的长期应用数据，对于HBV相关肝性癌患者不同NAs抗病毒药物的相关数据比较尚无定论。替比夫定(LdT)目前国内尚无供应，本研究不予分析。

LAM是我国最早批准用于治疗慢性乙型病毒性肝炎的药物，其安全性和耐受性较好，但长期应用后可出现因HBV聚合酶基因变异而发生耐药现象。临床数据显示LAM在1～5年的耐药率高达为24%、38%、49%、67%、69%[8]。近年来随着其他抗病毒药物的上市，LAM临床应用逐渐减少，由于与其它抗病毒药物相比相对便宜的优点，仍有相当一部分病人选择此种药物。本组研究中LAM组病人均为早期病人，相对入组例数较少，相关数据仅作对比参考。本组应用LAM的HBV相关性肝癌患者HBV DNA转阴时间明显长于ADV组及ETV组，长期服用的耐药率亦高于其他2组，目前已不作为临床HBV相关性肝癌患者、特别是高病毒载量患者的一线抗病毒药物。

ADV于2002年被批准用于慢乙肝的治疗，ADV起效相对缓慢，且有潜在的肾毒性，目前通常被作为抗病毒药物发生耐药后的被联合用药，其耐药变异率低于LAM。既往临床研究显示ADV治疗CHB患者在第1～5年的耐药率分别为0%、2%、11%、18%、8%[9]。本研究中ADV组患者均为PHC确诊后开始长期口服ADV患者，数据随访充分。在耐药率方面，ADV组低于LAM组，早期（6月、12月、18月）耐药率与ETV组比较差异无统计学意义，远期（24月及以上）高于ETV组，此数据与ADV在慢乙肝长期治疗方面的治疗数据有所差异。但在HBV DNA转阴时间方面，本组数据分析显示ADV组最短转阴时间2个月，最长转阴时间8个月，平均转阴时间为4个月，短于LAM组，与ETV组对比差异无统计学意义。因此，本研究认为ADV可用于HBV相关性肝癌的抗病毒治疗，特别是经济基础差、预期生存期低于24月的病人。

ETV是一种脱氧鸟嘌呤NAs，对HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成3个阶段均起抑制作用。既往数据显示ETV可强效、迅速抑制HBV、减轻肝脏炎症，稳定患者肝功能，提高患者生存质量，且耐药发生率低，其1～5年耐药率分别为0.2%、0.5%、1.0%、1.2%和1.2%[10]。ETV治疗48周HBV DNA阴转率为67%[11]。本组研究显示，ETV组最短转阴时间1月，最长转阴时间为6月，平均HBV DNA阴转转阴时间为3.62月，临床疗效显著。与其在慢乙肝方面应用的数据相符。但在耐药性方面，本组68例病人有4例耐药病人，分别于8个月、13个月、15个月、10个月发生，与其在慢乙肝方面应用的数据相差很大，且乙肝病毒基因P区突变检测，突变位点均为S202G/I，在耐药相关原因、与应答不良的对比、耐药后处理等方面尚去进一步研究分析。

本研究初步表面，对于高病毒载量的中晚期HBV相关性肝癌患者，TACE联合NAs临床疗效显著。根据预期生存期、经济条件、合并症等因素合理选择抗病毒药物，首选恩替卡韦病毒治疗中晚期HBV相关性肝癌；对于经济基础差、预期生存期短的病人可选择阿德福韦酯抗病毒治疗；对于预期生存期长的病人不推荐应用拉米夫定。HBV相关性肝癌的恩替卡韦耐药率高于单纯慢乙肝抗病毒治疗患者，尚需在其耐药原因、基因检测、耐药后处理等方面进一步研究。

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Clinical analysis of different antiviral agents combined with TACE in the treatment of HBV-related liver cancer

Li Xue-da,Yang Li-li,Zhang Wei,Li Qun,Li Zi-xiang
(Interventional Medical Center of TheAffiliated Hospital of Qingdao university,Qingdao,Shandong,266555,China)

Objective To evaluate the efficacy and resistant rate of antiviral therapy of different nucleostide analogues with TACE on high HBV DNA levels HBV-related liver cancer.Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 142 HCC patients with high HBV DNA levels who underwent antiviral therapy and TACE.These patients were divided into three groups:LAM group、ADV group、ETV group.All patients started taking antiviral agents before TACE.According to the local tumor control,repeated TACE treatment.All patients were followed up after operation，and the three groups were compared in terms of HBV DNA level and resistant rate.Comparison between the three groups was made by t test orχ2test.Results The HBV DNA negative time of the three was 5.23,4.00,3.62 day,respectively.The HBV DNA negative time of LAM group was significantly longer than ADV group and ETV group(P＜0.05),there was no significant difference between ADV group and ETV group.There was no resistant patient within 6 months after antiviral therapy in the three groups.12 months after antiviral therapy,the resistant rate of the three was 6.67%,4.87%,3.33%,LAM group was significantly higher than ADV group and ETV group(P＜0.05),there was no significant difference between ADV group and ETV group.24 months and 24 months above after antiviral therapy,ETV group has no resistant patient,its resistant rate was significantly lower than LAM group and ADV group;there was significant difference between group LAM and ADV group(P＜0.05).Conclusion ETV has quick effect and low resistance,it`s the first choice combined with TACE on HBV-related liver cancer.For the poor and short expected survival patients,ADV is also the right choice.

Hepatocellular carcinoma;Antiviral agents;Hepatitis B virus DNAload;Negative rate;Resistant rate

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.23.006

李子祥，E-mail：18669739263@163.com