新辅助放化疗后行腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期直肠癌的meta分析
2017-08-22杨年钊孔令令王明海
梅 林，杨年钊，孔令令，王明海
(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖，241001)
新辅助放化疗后行腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期直肠癌的meta分析
梅 林，杨年钊，孔令令，王明海
(皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖，241001)
目的：应用meta分析评价新辅助放化疗后行腹腔镜手术与开腹手术治疗进展期直肠癌的可行性及疗效。方法：利用计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库，检索新辅助放化疗后行腹腔镜手术对比开腹手术治疗进展期直肠癌的英文文章，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果：共纳入2篇随机对照试验、7篇非随机对照试验，共1 338例患者，其中腹腔镜组691例，开腹组647例，meta分析结果显示，新辅助放化疗后，两组患者环周切缘阳性(OR=1.24，95%CI:0.74～2.08,P=0.42)、淋巴结摘除数量(WMD=-0.35，95%CI:-1.48～0.78，P=0.54)差异均无统计学意义；腹腔镜组手术时间长于开腹组(WMD=26.26，95%CI:4.59～47.92，P=0.02)，但术中出血量(WMD=-46.48，95%CI:-72.85～-20.11，P=0.0006)、术后住院时间(WMD=-1.80，95%CI:-2.85～-0.74，P=0.0009)、术后并发症(OR=0.77，95%CI:0.60～0.99,P=0.04)均少于开腹组；二次手术(OR=1.30，95%CI:0.61～2.77,P=0.49)两组差异无统计学意义。结论：短期疗效、病理学结果显示，新辅助放化疗后行腹腔镜手术与传统开腹手术治疗进展期直肠癌是安全、有效的。
直肠肿瘤；新辅助放化疗；腹腔镜检查；剖腹术；Meta分析
结直肠癌是目前最常见的消化道恶性肿瘤之一，目前治疗方式仍以手术为主[1]。全直肠系膜切除术是直肠癌手术的重要方法，国际肿瘤协作组织推荐对于临床Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者先行辅助放化疗，以缩小肿瘤直径，降低肿瘤分期，为直肠癌根治性手术切除提供保障，降低局部复发率，提高保肛率与远期生存率；但放化疗会引起直肠周围组织水肿、粘连，并且由于盆腔解剖结构复杂，可进一步加大手术难度。而腹腔镜技术可放大手术视野，提供较为清晰的图像，但腹腔镜手术在直肠癌中的应用仍存有争议[2]，最近多篇文章指出，腹腔镜手术与传统开放手术治疗直肠癌是安全、可行的[3-7]，然而在新辅助放化疗后腹腔镜手术较开腹手术治疗进展期直肠癌的疗效并不确切，仅有少量文章研究进展期直肠癌中腹腔镜手术与传统手术在新辅助治疗后的可行性、疗效[8-17]，因此我们希望通过这篇meta分析得出更加可靠的结论。
1 资料与方法
1.1 文献检索 使用PubMed、Embase与Cochrane Library等数据库检索2017年1月前发表的关于新辅助放化疗后行腹腔镜与开腹手术治疗进展期直肠癌对比研究的英文文献(图1)，检索关键词为“rectal cancer”、“laparoscopic surgery”、“open surgery”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”。
1.2 文献纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准 (1)研究对象：直肠癌患者；(2)干预类型：研究组为腹腔镜手术，对照组为开腹手术，术前患者均接受新辅助放化疗；(3)测量指标：至少有一个以下指标出现在文献中：环周切缘阳性、淋巴结摘除数量、术后并发症、手术时间、术中失血量、住院时间及二次手术。
1.2.2 排除标准 (1)早期或有远处转移的晚期直肠癌患者；(2)以非英文发表的文献；(3)重复发表的文献。
1.3 文献提取 由2名有经验的胃肠外科医生分别对文献进行筛选，提取资料，对有争议的数据由第三名研究人员共同讨论并得出结果。对于文献中出现的用中位数(四分位数)表示的数据，应用Hozo等[18]提出的用中位数和四分位数预测平均数与标准差。
1.4 质量评价 2篇随机对照试验用Jadad量表评分，非随机试验用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分[19]，评分的结果见表1、表2。
1.5 发表偏倚 用漏斗图检测纳入的文献是否存在发表偏倚，漏斗图表明在手术时间、术中失血量、淋巴结摘除数量及住院时间存在发表偏倚，而在环周切缘、术后并发症及二次手术方面没有明显的发表偏倚(图2)。
1.6 统计学处理 二分类变量采用比值比(odds ratio, OR)、连续性变量采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)、可信区间(confidence interval，CI)估计均采取95% CI；异质性检验Q检测文献的异质性，I2≤25%表示异质性较低，25%
2 结 果
2.1 文献检索结果 共纳入2篇随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)与7篇非随机对照试验(non-randomized controlled trial，N-RCT)文献，共1 338例患者，其中腹腔镜组691例，开腹组 647例。见表3。
2.2 meta分析结果 新辅助放化疗后，腹腔镜与传统开腹手术治疗进展期直肠癌病理学结局环周切缘阳性(OR=1.24，95%CI:0.74～2.08,P=0.42)、淋巴结摘除数量(WMD=-0.35，95%CI:-1.48～0.78，P=0.54)差异均无统计学意义；腹腔镜组手术时间长于开腹组，差异有统计学意义(WMD=26.26，95%CI:4.59～47.92，P=0.02)，但术中出血量(WMD=-46.48，95%CI:-72.85～-20.11，P=0.0006)、术后住院时间(WMD=-1.80，95%CI:-2.85～-0.74，P=0.0009)、术后并发症(OR=0.77，95%CI:0.60～0.99,P=0.04)均少于开腹组，差异有统计学意义；二次手术(OR=1.30，95%CI:0.61～2.77,P=0.49)两组差异无统计学意义(图3)。
2.3 敏感性分析 用于异质性明显的结果，目的是提高结果的可信性，我们通过使用不同的效应模型及纳入研究的各组患者人数不少于40例进行再次分析，结果显示腹腔镜组术后住院时间、术中失血量优于开腹组，但淋巴结摘除数量、手术时间在不同的方案中结果显示不一致(表4)。
图1 纳入文献
表1 Jadad 量表评分
作者随机盲法退出/失访得分Fleshman等[10]2013Kang等[12,16]2013
表2 非随机对照试验NOS量表评分
纳入文献(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)总分Ju等[8]★★★★★★★★★★★★★★★★Wang等[9]★★★★★★★★★★★★★★★★Kusano等[11]★★★★★★★★★★★★★★Hu等[14]★★★★★★★★★★★★Ishihara等[13]★★★★★★★★★★★★Hotchi等[15]★★★★★★★★★★★★Denoya等[17]★★★★★★★★★★★★★★
选择性：(1)治疗分组：一星表示有详细的分组标准；(2)一星表示腹腔镜直肠癌手术组在直肠癌患者中具有代表性；(3)一星表示开腹组在直肠癌患者具有代表性。可比性：包括1年龄、2性别、3 BMI、4 ASA、5肿瘤大小、6肿瘤位置、7肿瘤分期、8手术类型；(4)两星表示1～4几个指标在两组中有可比性，一星表示1～4指标中有没有报道的指标，零星表示1～4指标中存在差异；(5)两星表示5～8几个指标在两组中有可比性，一星表示5～8指标中有没有报道的指标，零星表示1～4指标中存在差异。结局：(6)一星表示有清楚的描述结果；(7)一星表示两组均报告有随访。0～5星表示文章质量较低，6～9星表示文章质量较高，质量评分≥6纳入meta分析
表3 纳入研究基本特征表
纳入研究研究类型手术方式病例数(n)性别组成(M/F)年龄(均数/中位数)临床分期研究结果NOS/Jadad评分Ju等[8]N-RCTLS5339/1456OS5337/1656Ⅱ～Ⅲ①②⑤⑦8Fleshman等[10]RCTLS242b156/8657.7OS239b158/8157.2Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦3aWang等[9]N-RCTLS2613/1356.81OS2619/754.77Ⅱ～Ⅲ①②④⑤⑦8Kusano等[11]N-RCTLS1915/458OS148/655Ⅱ～Ⅲ①⑤⑦7Hu等[14]N-RCTLS5134/1755OS8656/3055Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦6Ishihara等[13]N-RCTLS5744/1362.9OS3021/966.2Ⅱ～Ⅲ⑤6Hotchi等[15]N-RCTLS4332/1170OS1410/460Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥6Denoya等[17]N-RCTLS3219/1356.3OS3218/1457.1Ⅱ～Ⅲ①②④⑦7Kang等[12,16]RCTLS170110/6057.8OS170110/6059.1Ⅱ～Ⅲ①②③④⑤⑥⑦3a
①手术时间，②术中失血量，③环周切缘，④淋巴结摘除数量，⑤术后并发症，⑥二次手术，⑦住院时间，a：Jadad得分，b：实际纳入研究的病例数(腹腔镜组=240，开腹组=222)，LS腹腔镜手术，OS开腹手术
表4 异质性明显结果的敏感性分析
异质性明显的结果方案纳入数量患者(LS/OS)I2异质性P值效应模型统计分析WMD95%CIP值手术时间(1)8634/61789<0.00001固定IV18.8713.16,24.59<0.00001(2)4514/53193<0.00001随机IV21.89-3.87,47.640.10术中失血量(1)7615/60392<0.00001固定IV-33.94-39.15,-28.73<0.00001(2)4514/53193<0.00001随机IV-45.20-70.19,-20.220.0004淋巴结摘除数量(1)6562/550670.01固定IV-0.83-1.17,-0.49<0.00001(2)3461/478850.001随机IV0.33-1.42,2.070.72术后住院时间(1)7591/60384<0.00001固定IV-1.02-1.17,-0.87<0.00001(2)4514/53192<0.00001随机IV-2.02-3.35,-0.500.009
方案(1)使用不同的效应模型，方案(2)纳入的研究每组不少于40例患者，IV inverse variance，LS腹腔镜手术，OS开腹手术
图2.1 淋巴结摘除数量 图2.2 手术时间 图2.3 术后并发症
图2.4 环周切缘阳性 图2.5 术后住院时间 图2.6 二次手术
图2.7 术中失血量
图3.1 术后并发症
图3.2 淋巴结摘除数量
图3.3 手术时间
图3.4 术后住院时间
图3.5 环周切缘阳性
图3.6 二次手术
图3.7 术中失血量
3 讨 论
1991年腹腔镜技术第一次报告用于结直肠手术[20]，腹腔镜相较传统开腹手术具有很多优势，腹腔镜手术治疗结肠癌的疗效并不劣于传统开腹手术[21-22]。由于直肠位于深而窄的盆腔，组织暴露及肠吻合相对结肠手术复杂，因此腹腔镜直肠癌手术技术要求更高。腹腔镜手术的疗效能否达到传统开腹手术仍需要大量临床研究证明。本研究表明，新辅助放化疗后腹腔镜组术后并发症少，术中失血量减少，住院时间缩短；两组淋巴结清扫数量、环周切缘阳性差异无统计学意义，但会延长手术时间。
腹腔镜组手术时间延长可能与以下原因有关：(1)盆腔解剖结构复杂。这无疑增加了手术难度。(2)新辅助放化疗后引起组织水肿粘连，使手术暴露困难，手术难度增加。(3)腹腔镜手术对术者的技术要求较高，且需要相应的仪器设备。(4)为确保腹腔镜手术效果可媲美传统开腹手术，淋巴结清扫、直肠系膜完整切除时需要术者更加细心。
本研究中，环周切缘代表肿瘤浸润最深处与直肠系膜切除边缘的最短距离，小于1 mm时，则认为环周切缘阳性。多项研究表明，环周切缘阳性与直肠癌局部复发、生存率有关联，是评价全直肠系膜切除效果的指标[23]。本次meta分析结果提示，两组环周切缘阳性、淋巴结清扫数量差异无统计学意义，但腹腔镜组可减少术后并发症及术中失血量，缩短住院时间，这表明在病理学结果、短期疗效方面腹腔镜手术并不劣于传统开腹手术。
本研究具有一定的局限性：(1)本研究在手术时间、术中失血量、淋巴结摘除数量及术后住院时间存在发表偏倚，偏倚可能与以下因素有关：①检索语言限制，仅检索了英文，使其他语言发表的文章或数据未被纳入分析；②未发表的文章或数据；③纳入文献中多为小样本研究。众所周知，小样本研究权重会增大，从而增加发表偏倚。通过对异质性明显的结果进行敏感性分析发现，术后住院时间、术中失血量的结果与之前一致，提高了结果的稳定性，而在手术时间、淋巴结摘除数量方面，去除样本量小于40的研究后，显示结果与先前得到的结果不一致，这可能与Hu等研究中腹腔镜组与开腹组的手术类型存在差异有关。(2)纳入的RCT文章只有2篇，其他均为N-RCT文章，且少数文章样本含量较少，会降低本次研究的质量。(3)多数研究未描述长期疗效，如无瘤生存率、总生存率及生活质量等，由于资料不足，无法对长期结果进行分析。Bonjer等研究表明，由有经验的结直肠外科医生行腹腔镜直肠癌手术，生存结果并不劣于开腹手术[3,12,24]。因此，需要更多的随机对照试验揭示新辅助放化疗后腹腔镜手术治疗进展期直肠癌的价值。
本研究表明，新辅助放化疗后行腹腔镜手术与传统开腹手术治疗进展期直肠癌的短期疗效、病理学结果是安全、有效的，但长期疗效仍需大量的随机对照试验研究证明。
[1] Porter GA,Soskolne CL,Yakimets WW,et al.Surgeon-related factors and outcome in rectal cancer[J].Ann Surg,1998,227(2):157-167.
[2] Stevenson AR,Solomon MJ,Lumley JW,et al.Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vs Open Resection on Pathological Outcomes in Rectal Cancer:The ALaCaRT Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2015,314(13):1356-1363.
[3] Bonjer HJ,Deijen CL,Haglind E,et al.A Randomized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):194.
[4] Yamamoto S,Ito M,Okuda J,et al.Laparoscopic surgery for stage 0/I rectal carcinoma:short-term outcomes of a single-arm phase II trial[J].Ann Surg,2013,258(2):283-288.
[5] Li S,Jiang F,Tu J,et al.Long-Term Oncologic Outcomes of Laparoscopic versus Open Surgery for Middle and Lower Rectal Cancer[J].PLoS One,2015,10(9):e0135884.
[6] Lujan J,Valero G,Biondo S,et al.Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer:results of a prospective multicentre analysis of 4,970 patients[J].Surg Endosc,2013,27(1):295-302.
[7] Brachet Contul R,Grivon M,Fabozzi M,et al.Laparoscopic total mesorectal excision for extraperitoneal rectal cancer:long-term results of a 18-year single-centre experience[J].J Gastrointest Surg,2014,18(4):796-807.
[8] Ju W,Luo X,Han B.Laparoscopic surgery is feasible for the treatment of rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Pak J Pharm Sci,2016,29(5 Suppl):1817-1821.
[9] Wang YW,Huang LY,Song CL,et al.Laparoscopic vs open abdominoperineal resection in the multimodality management of low rectal cancers[J].World J Gastroenterol,2015,21(35):10174-10183.
[10] Fleshman J,Branda M,Sargent DJ,et al.Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vs Open Resection of Stage Ⅱ or ⅢRectal Cancer on Pathologic Outcomes:The ACOSOG Z6051 Randomized Clinical Trial[J].JAMA,2015,314(13):1346-1355.
[11] Kusano T,Inomata M,Hiratsuka T,et al.A comparison of laparoscopic and open surgery following pre-operative chemoradiation therapy for locally advanced lower rectal cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2014,44(4):305-310.
[12] Jeong SY,Park JW,Nam BH,et al.Open versus laparoscopic surgery for mid-rectal or low-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial):survival outcomes of an open-label,non-inferiority,randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2014,15(7):767-774.
[13] Ishihara S,Watanabe T,Fukushima Y,et al.Safety and factors contributing to the difficulty of laparoscopic surgery for rectal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy[J].Tech Coloproctol,2014,18(3):247-255.
[14] Hu JJ,Liang JW,Wang Z,et al.Short-term outcomes of laparoscopically assisted surgery for rectal cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy:a single-center experience[J].J Surg Res,2014,187(2):438-444.
[15] Hotchi M,Shimada M,Kurita N,et al.Short-term results of laparoscopic surgery after preoperative chemoradiation for clinically staged T3 and T4 rectal cancer[J].Asian J Endosc Surg,2012,5(4):157-163.
[16] Kang SB,Park JW,Jeong SY,et al.Open versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy(COREAN trial):short-term outcomes of an open-label randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2010,11(7):637-645.
[17] Denoya P,Wang H,Sands D,et al.Short-term outcomes of laparoscopic total mesorectal excision following neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Surg Endosc,2010,24(4):933-938.
[18] Hozo SP,Djulbegovic B,Hozo I.Estimating the mean and variance from the median,range,and the size of a sample[J].BMC Med Res Methodol,2005,5:13.
[19] Stang A.Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J].Eur J Epidemiol,2010,25(9):603-605.
[20] Jacobs M,Verdeja JC,Goldstein HS.Minimally invasive colon resection (laparoscopic colectomy)[J].Surg Laparosc Endosc,1991,1(3):144-150.
[21] Kennedy RH,Francis EA,Wharton R,et al.Multicenter randomized controlled trial of conventional versus laparoscopic surgery for colorectal cancer within an enhanced recovery programme:EnROL[J].J Clin Oncol,2014,32(17):1804-1811.
[22] Yamamoto S,Inomata M,Katayama H,et al.Short-term surgical outcomes from a randomized controlled trial to evaluate laparoscopic and open D3 dissection for stage II/III colon cancer:Japan Clinical Oncology Group Study JCOG 0404[J].Ann Surg,2014,260(1):23-30.
[23] Bernstein TE,Endreseth BH,Romundstad P,et al.Circumferential resection margin as a prognostic factor in rectal cancer[J].Br J Surg,2009,96(11):1348-1357.
[24] Huang MJ,Liang JL,Wang H,et al.Laparoscopic-assisted versus open surgery for rectal cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials on oncologic adequacy of resection and long-term oncologic outcomes[J].Int J Colorectal Dis,2011,26(4):415-421.
(英文编辑：夏平钿)
Meta-analysis of laparoscopic versus open surgery for advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy
MEILin,YANGNian-zhao,KONGLing-ling,etal.
DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedYijishanHospitalofWannanMedicalCollege,Wuhu241001，China
Objective:To conduct a meta-analysis evaluating the feasibility and efficacy of laparoscopic surgery (LS) versus open surgery (OS) for advanced rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (NCRT).Methods:The PubMed,Embase and the Cochrane Library were electronically searched.Randomized controlled trials (RCTs) and non-randomized controlled trials (n-RCTs) published in English comparing the outcomes of LS versus OS for advanced rectal cancer with NCRT were identified.RevMan 5.3 software was used for this meta-analysis.Results:Two RCTs and seven n-RCTs totaling 1 338 patients (LS=691,OS=647)were analyzed.Meta-analysis showed that there were no significant differences in pathology results:positive circumferential resection margin [odds ratio (OR)=1.24,95%CI:0.74～2.08,P=0.42] and the number of lymph nodes harvested [weighted mean difference (WMD)=-0.35,95%CI:-1.48～0.78,P=0.54] between LS and OS for advanced rectal cancer after NCRT.LS was associated with significantly delayed operative time (WMD=26.26,95%CI:4.59～47.92,P=0.02),less blood loss (WMD=-46.48,95%CI:-72.85～-20.11,P=0.0006),shorter length of hospital stay (WMD： -1.80,95%CI： -2.85～-0.74,P=0.0009) and fewer postoperative complications (OR=0.77,95%CI:0.60～0.99,P=0.04).There was no significant difference in the reoperation (OR=1.30,95%CI:0.61～2.77,P=0.49) between LS and OS for advanced rectal cancer after NCRT.Conclusions:LS versus OS for advanced rectal cancer after NCRT is proved to be safe and effective in the short-term treatment and pathology results.
Rectal neoplasms;Neoadjuvant chemoradiotherapy;Laparoscopy;Laparotomy;Meta-analysis
1009-6612(2017)07-0515-08
10.13499/j.cnki.fqjwkzz.2017.07.515
王明海,E-mail:Wangmh0410@sina.com
梅 林(1993—)男，皖南医学院硕士研究生在读，主要从事胃肠疾病外科治疗方面的学习。
R735.3+7
A
2017-03-23)
