伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者心率及心率变异性的影响

王 群，林文华

(天津医科大学心血管病临床学院 泰达国际心血管病医院 心内一科，天津 300457)

·短篇论著·

伊伐布雷定对慢性心力衰竭患者心率及心率变异性的影响

王 群，林文华

(天津医科大学心血管病临床学院 泰达国际心血管病医院 心内一科，天津 300457)

窦性心律的慢性心力衰竭患者使用伊伐布雷定治疗前及治疗后3个月，分别行24小时动态心电图检查。结果显示，慢性心力衰竭患者使用伊伐布雷定能显著降低心率，显著改善心率变异性，安全性良好。

心力衰竭；心率；伊伐布雷定

心力衰竭(心衰)尽管接受优化药物治疗及非药物治疗，其5年病死率仍然相当高，同样会因心衰恶化频繁再入院，其与自主神经失调密切相关，尤其是交感神经兴奋而迷走神经活动减弱，导致心率加快及降低心率变异性参数，由于心衰恶化，心率与左心室功能之间呈反比关系，24小时监护，清醒时心率、睡眠心率增快与心衰不良后果密切相关，近年来，临床研究发现[1]，心率是心衰患者预后的重要危险因素之一，心率每分钟增加5次可使心血管病死率及心衰再住院率增加16%，除此之外，自主神经功能失调是室性心律失常及心脏性猝死的触发因素[2]，心率变异性作为一种自主神经功能测试的无创手段，对心肌梗死或左心室收缩功能不全的患者，可预测其心血管事件，同时发现药物治疗可改善心衰预后，同样改善心率变异性[3]。心衰治疗指南推荐联合伊伐布雷定治疗慢性心衰[4]。伊伐布雷定是新型减慢心率的药物，是特异性心脏起搏电流抑制剂，以剂量依赖性方式抑制起搏电流，降低窦房结节律，减慢心率，进而降低心肌耗氧量[5]。本研究评估伊伐布雷定对慢性心衰患者心率、心律以及心率变异性的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2015年7月6日至2016年6月10日于泰达国际心血管病医院就诊的慢性心衰患者40例，男27 例，女13 例。入选标准：年龄18～80；窦性心律，静息心率≥70次/min，慢性心衰病史3个月以上，心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；入选前接受稳定的治疗至少8周。排除标准：急性失代偿性心衰；近期(<2个月)心肌梗死；先天性心脏或原发性重度瓣膜病；心房颤动或心房扑动；有症状的低血压；严重肝肾疾病。

注：左心室射血分数(LVEF)；血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)；血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)；心脏再同步治疗(CRT)；埋藏式心律转复除颤器(ICD)

1.2 治疗方法 入选患者在接受伊伐布雷定前行24小时动态心电图(Holter)，之后在常规治疗的基础上，加用伊伐布雷定，初始计量为5mg，2次/d，治疗两周后，如果患者的静息心率持续高于60次/min，将计量增加至7.5mg，2次/d；如果患者的静息心率持续低于50次/min或出现与心动过缓的相关症状，例如头晕、心悸、乏力，应将剂量调至2.5mg，2次/d；如果患者的心率持续低于50次/min或心动过缓症状持续存在，此时剂量已低至2.5mg，2次/d，则停止研究治疗，3个月时进行随访并复查动态心电图。

1.3 观察指标 记录用药前及用药3个月时Holter结果，对Holter中出现的平均心率、低心率事件、长R-R间期、室性心动过速、室上性心动过速及房室传导阻滞情况进行统计。记录心率变异性时域指标：①全部正常窦性心搏间期(NN)的标准差(SDNN)；②全程按5分钟分成连续的时间段，先计算每5分钟的NN间期平均值，再计算所有平均值的标准差(SDANN)；③连续24小时RR间期标准差>50ms的百分数(pNN50)；④全程相邻NN间期之差的均方根值(RMSSD)。

2 结 果

2.1 治疗前后心率、低心率事件及长R-R间期比较 与治疗前比较，治疗后24小时平均心率、清醒时平均心率、睡眠时平均心率均降低(P<0.01)，低心率事件增加(P<0.05)，长R-R间期差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 治疗前后心率、低心率事件及长R-R间期比较

2.2 治疗前后心脏节律、传导阻滞及心率变异性时域指标比较 与治疗前比较，治疗后心率变异性时域指标均显著改善(P<0.01)，室性心动过速、室上性心动过速及房室传导差异无统计学意义(P>0.05)，见表3、4。

表3 治疗前后心脏节律及传导阻滞指标的比较[例(%)]

表4 治疗前后心率变异性时域指标的比较

3 讨 论

心衰患者自主神经功能受损，儿茶酚胺过高导致心肌β受体密度下调，损害交感神经功能。心率变异性通过计算窦性心律心搏间期的差异程度反映心脏交感与副交感神经对窦房结变化的调控，是判断心脏自主神经活动的指标，与心血管疾病的预后相关。心率变异性降低是预测心脏病患者死亡的独立危险因素。流行病学以及大量临床研究证实：心率加快与心衰再住院率及预后密切相关，降低心率可明显改善心衰预后。β受体阻滞剂作为目前临床最广泛的控制心率药物，由于存在许多自身不良反应和用药禁忌，在临床使用中受到一定的限制[6-8]。伊伐布雷定是一种新型控制心率药物，特异选择性抑制窦房结的起搏电流[9]，通过延缓起搏细胞动作电位舒张期减慢心率。伊伐布雷定在减慢心率的同时，对左心室收缩功能无影响，甚至可能改善左室EF，治疗剂量范围内不影响PR间期、QRS间期及QTc，对血压、支气管平滑肌、糖脂代谢等亦无影响。近期多项临床研究表明，对慢性心衰患者，在标准抗心衰药物基础上加用伊伐布雷定可显著减少心衰或心血管原因死亡的风险，显著改善心衰患者远期预后，同时安全性良好。伊伐布雷定于2005年在欧洲获准上市，用于慢性心衰和稳定性心绞痛的治疗，2015年4月先后在美国及我国上市，用于慢性心衰的治疗，从而减少因心衰恶化而住院的风险[10]。

心衰患者经治疗后心率降低3次/min，有望延长寿命3年[11]，心率>90次/min较<70次/min心衰患者病死率升高2～3倍。心衰患者预后与心率降低程度紧密相关，心率每分钟减少5次，可使心衰患者病死率减低18%[12]。另外，交感神经兴奋，心率加快，容易引起恶性心律失常，对心衰患者预后造成不利影响[13]。因此，对于心衰患者应严格控制心率。2008年欧洲心脏病学会(ESC)指南中建议：心衰患者的心率最好控制在55～60次/min，活动后心率增加幅度应小于20次/min[14]。伊伐布雷定可特异性选择阻断F通道起搏电流而减慢舒张期窦房结去极化速率，使心率降低[15-16]。伊伐布雷定不同与β受体阻滞剂，并不影响心肌收缩力和心内传导，同时对血脂、血糖、支气管均无影响。一项研究发现，24小时心电监测，伊伐布雷定组较安慰剂组可显著降低心率[17]。随后的试验发现其对稳定型心绞痛患者疗效同样显著，对心衰患者，伊伐布雷定控制运动时心率的控制比控制静息心率更加明显，显著降低了发病率及病死率[18]。SHIFT研究[1]是一项大型随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心试验，入选6 505例慢性心衰患者，LVEF≤35%，窦律且静息心率≥70次/min。接受标准治疗包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂等。中位随访时间为22.9个月。伊伐布雷定可使心率从80次/min的平均值减少15次/min。研究表明，伊伐布雷定组心血管死亡和心衰恶化所致入院发生率比对照组低18%。同时还发现，基线心率每增加5次/min，复合终点事件风险增加16%。在其亚组发现伊伐布雷定可显著改善心率变异性，而安慰剂组对心率变异性无明显改善。BEAUTIFUL研究入选LVEF<40% 的慢性稳定型心衰10 917例，窦律，静息心率>70次/min，伊伐布雷定组可显著减少心肌梗死再入院及冠状动脉血运重建[19]。Ordud等[20]研究纳入99例慢性心衰患者，LVEF<35%，心功能Ⅱ～ Ⅲ 级以及静息心率>70次/min，在标准抗心衰治疗基础上，试验组加用伊伐布雷定，对照组采用安慰剂，随访至6个月时，伊伐布雷定组心率较对照组明显下降，同时B型钠尿肽(BNP)、血清胱抑素C、CA-125水平较对照组明显下降，伊伐布雷定组BNP、胱抑素C、CA-125治疗后较治疗前可显著改善。可见，对于慢性心衰患者，在标准抗心衰药物基础上加用伊伐布雷定可进一步降低心衰患者血清中清胱抑素C、CA-125及BNP水平，提示伊伐布雷治疗可改善患者心功能。

本研究发现，慢性心衰患者SDNN、SDANN、pNN50、RMSSD在应用伊伐布雷定前均低于正常水平，副交感神经功能低下、交感神经亢进导致自主神经系统失衡，与心衰发病率和病死率密切相关，显著影响患者的预后，因此从发病机制上来说，选择改善自主神经功能紊乱的药物具有重要的临床意义。本研究应用伊伐布雷定治疗后平均心率显著下降，心率变异性时域指标均显著增加，提示其对于慢性心衰患者临床效果显著。同时，还发现伊伐布雷定并不增加长RR间期、房室传导阻滞、室上性心律失常及室性心律失常的发生。总之，对于接受标准心衰药物治疗后心率仍大于70次/min的患者，加用伊伐布雷定能显著降低心率、改善心率变异性且安全性良好。因此，针对已加用目标剂量β受体阻滞剂或因考虑β阻滞剂使用不良反应未达到目标剂量的慢性心衰患者，如果心率大于70次/min，需加用伊伐布雷定。由于本试验为单中心试验，样本量较少，未进行长期随访，有待于以后扩大样本、延长随访期限继续观察。

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2017-03-16 编辑:王秋红