银屑病患者伴发原发性骨髓纤维化1例并文献分析

张志龙，张理涛（.天津中医药大学，天津30093；.天津市中医药研究院附属医院，天津3000）

银屑病患者伴发原发性骨髓纤维化1例并文献分析

张志龙1，张理涛2
（1.天津中医药大学，天津300193；2.天津市中医药研究院附属医院，天津300120）

目的 报告1例银屑病患者伴发原发性骨髓纤维化，经沙利度胺和干扰素α-2β治疗后，突发脓疱损害。方法 采用临床资料收集，血细胞分析，腹部B超，染色体检查，融合基因分型，骨髓和外周血涂片检查，造血祖细胞培养及组织病理检查。结果 血细胞分析示：白细胞、血小板、嗜中性粒细胞、网织红细胞、幼稚粒细胞均高于正常；B超示：脾脏肿大；融合基因：JAK2/V617F阳性、BCR/ABLP210阴性；骨髓组织病理检查示：骨髓增生极度活跃（80%），粒红比例增大，粒系各阶段细胞可见，幼稚粒细胞略增多，以中晚幼及以下阶段细胞为主，红系以中晚幼阶段细胞为主，巨核细胞增多，多见胞体小的巨核细胞，散在及簇状分布，部分区域纤维组织增生。网状纤维染色（+++）。诊断：原发性骨髓纤维化。经沙利度胺、干扰素α-2β治疗1个月后，突发脓疱损害。皮损组织病理检查示：表皮角化过度伴角化不全，棘层下方可见血疱形成。真皮浅层血管周围较少的淋巴细胞、组织细胞浸润。诊断：银屑病。停药，外用药膏治疗后好转。结论 推测银屑病与原发性骨髓纤维化之间可能存在某种联系；银屑病患者发生原发性骨髓纤维化时治疗慎用沙利度胺和干扰素。

银屑病；原发性骨髓纤维化；沙利度胺；干扰素α-2β

银屑病是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病。其特征包括表皮角质形成细胞增生过度和异常分化,淋巴细胞（绝大多数为T细胞）浸润,真皮血管改变,如血管新生、扩张、迂曲、高内皮小血管形成[1-2]。

原发性骨髓纤维化（Primarymyelofibrosis，PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative neoplasm,MPN）。其主要特点为巨核细胞过度增殖、纤维组织增生、脾大、髓外造血等。PMF可与其他类型MPN相互转化，晚期骨髓衰竭，少数转化为急性白血病[3]。目前其发病机制主要认为是骨髓成纤维细胞增殖继发于造血克隆的异常,属于一种反应性改变[4]。

关于银屑病伴发原发性骨髓纤维化的病例尚未见文献报道，但已有很多关于银屑病继发白血病、原发性骨髓纤维化转化为急性白血病的病例研究。本文是1例银屑病患者伴发原发性骨髓纤维化，经沙利度胺和干扰素α-2β治疗后，突发脓疱损害。已有文献报道肿瘤坏死因子-α抑制剂可诱发银屑病，且过半数报告的病例发生掌跖脓疱病或脓疱型皮疹[5]。下面对该病例作具体报告，以期对临床和基础研究有所启发和帮助。

1 临床资料

患者女，52岁。因血白细胞、血小板持续增高2年余，于2013年6月13日到中国医学科学院血液病医院就诊。既往银屑病史40年，自12岁开始反复出现红斑鳞屑，未曾服药，温泉浴后好转。否认食物及药物过敏史。有银屑病家族史。

体检：一般情况良好。全身系统检查未发现异常。实验室检查发现白细胞、血小板、嗜中性粒细胞、网织红细胞、幼稚粒细胞均高于正常。B超检查示：脂肪肝、脾中度大。

1.1 实验室资料

1.1.1 常规检查 血细胞分析（门诊静脉血+分类+网织）：白细胞17.39×109/L，红细胞4.15×1012/L，血红蛋白128 g/L，血小板429×109/L，淋巴细胞比例9.9%，中性粒细胞比例83.8%，中性粒细胞计数14.56×109/L，RDW-CV 17.3%，RDW-SD 55.4 fL，RET%1.94%，RET#0.0875×1012/L，PCT 0.49%，IG# 0.23/L，IG%1.3%；血细胞分析（指血）：中性分叶核粒细胞95%，淋巴细胞5%；葡萄糖+血清铁（4项）+肝肾功能：GGT 95.50U/L；血清铁蛋白+促红细胞生成素水平测定：无异常；叶酸+维生素B12：无异常。

1.1.2 特殊检查 ①造血祖细胞培养：CFU-E 129/ 105BMMNC，CFU-E（-EPO）8/105BMMNC，BFU-E60/105BMMNC，BFU-E（-EPO）2/105BMMNC；②骨髓涂片细胞学检查：（1）增生活跃，G=80%、E=5%、G/E= 16/1。（2）粒系比例明显增高，分叶＞杆状，嗜酸及嗜碱粒细胞易见。（3）红系比例相对减低。成熟红细胞形态无明显异常。（4）淋巴细胞比例偏低，为成熟淋巴细胞。（5）全片共见巨核细胞21个。其中成熟有血小板形成巨核细胞14个、成熟无血小板形成巨核细胞5个、裸核2个。血小板大片易见；③外周血细胞形态学分析：（1）白细胞数增多。（2）粒细胞比例明显增高，偶见幼稚粒细胞，嗜酸及嗜碱粒细胞易见。（3）成熟红细胞形态未见明显异常。（4）淋巴细胞比例减低。（5）血小板大堆易见，可见小片状分布；④染色体检查：46，XX未见克隆性异常；⑤融合基因：JAK2/V617F阳性、BCR/ABLP210阴性；⑥髂骨骨髓组织病理检查示：骨髓增生极度活跃（80%），粒红比例增大，粒系各阶段细胞可见，幼稚粒细胞略增多，以中晚幼及以下阶段细胞为主，红系以中晚幼阶段细胞为主，巨核细胞增多，多见胞体小的巨核细胞，散在及簇状分布，部分区域纤维组织增生，见图1。网状纤维染色（+++），见图2。诊断：原发性骨髓纤维化。

1.2 治疗 沙利度胺50mg口服2次/d，干扰素α-2β300万IU肌肉注射隔日1次，脉管复康片4片口服3次/d，保肝治疗。

治疗1个月后，患者突发四肢、双手足皮损，停药，急查血细胞分析（静脉血+分类+网织）：白细胞7.04×109/L，红细胞4.31×1012/L，血红蛋白120 g/L，血小板330×109/L，淋巴细胞比例17.5%，中性粒细胞比例71.5%，中性粒细胞计数5.04×109/L，RDW-CV 17.1%，RDW-SD 53.7 fL，RET%1.19%，RET#0.0513× 1012/L，PCT 0.41%，IPF 11.5%，IG#0.17/L，IG%2.4%。皮肤科检查：四肢、双手足对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象，有甲损害，见图3～7。毛发、口腔黏膜、睑结膜、外阴黏膜无损害。左手掌皮损组织病理检查示：表皮角化过度伴角化不全，棘层下方可见血疱形成。真皮浅层血管周围较少的淋巴细胞、组织细胞浸润，见图8。诊断：银屑病。治疗：考虑到患者正在接受血液病治疗，未给予口服药，只给予外用药膏治疗，呋喃西林软膏2次/d，丁酸氢化可的松（尤卓尔）早上1次，复方维A酸哈西奈德乳膏晚上1次。治疗后皮损较前减轻。现仍在随访中。

2 讨论

关于银屑病伴发原发性骨髓纤维化的病例尚未见文献报道，但已有很多关于银屑病继发白血病、原发性骨髓纤维化转化为急性白血病的病例研究。研究表明银屑病继发白血病一部分因使用抗肿瘤药物（如乙双吗啉）治疗诱发白血病，一部分因银屑病患者自身的染色体存在不稳定性和DNA修复能力缺陷。银屑病继发的白血病以髓系白血病为主，其中早幼粒细胞白血病（M3）最多，存在特征性染色体易位t（15；17）和高表达脆性位点3p14[6]。原发性骨髓纤维化晚期骨髓衰竭，少数转化为急性白血病。

图1 髂骨骨髓组织病理（HE染色×40）

图3 双手对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象。

图4 双足对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象，有甲损害。

图5 双足跟对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象。

图6 双下肢对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象，有甲损害。

图7 双上肢对称性红斑、丘疹，上覆银白色鳞屑，鳞屑下有粟粒大小脓疱，有薄膜现象，有点状出血现象。

图8 左手掌皮损及组织病理（HE染色×40）

银屑病与原发性骨髓纤维化之间是否有必然联系？①从发病机制看，银屑病和原发性骨髓纤维化均存在相同的细胞因子：血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。自身免疫性炎症及新血管生成是疾病的病理基础。VEGF是血管发生的有效介质。原发性骨髓纤维化患者的VEGF明显增高；PDGF、FGF既是促血管新生的生长因子，同时也是促细胞分裂剂,能使骨髓内纤维母细胞生成增多及胶原合成增多、分裂减少,这种生成与分解间的不平衡使胶原蛋白在骨髓基质中过度积聚,形成骨髓纤维化；银屑病皮损和银屑病关节炎的滑膜中TNF-α表达增加。TNF-a诱导内皮细胞和角质形成细胞黏附分子的表达,并使之与白细胞相互作用,导致白细胞溢出至炎症部位,通过皮肤基质迁移至表皮。原发性骨髓纤维化骨髓单核细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF-α,TNF-β）,可刺激成纤维细胞增生。另外，一些研究发现,IMF病人可以出现各种免疫功能缺陷。如存在循环免疫复合物（CIC）、狼疮样抗凝物、抗核抗体、类风湿因子、Coombs,试验阳性、补体激活、抗基质蛋白抗体、IgG为主的免疫球蛋白等。其在IMF发病机制中的作用仍不明确[4]。②从治疗看，有文献报道经异基因骨髓移植治疗银屑病合并白血病、原发性骨髓纤维化伴巨脾、骨髓纤维化转化的急性髓系白血病均取得显著疗效[7-10]。综上所述，可推测银屑病与原发性骨髓纤维化之间可能存在某种联系，具体机制有待进一步研究。

本文是1例银屑病患者伴发原发性骨髓纤维化，经沙利度胺和干扰素α-2b治疗后，突发脓疱损害。已有文献报道TNF-α抑制剂可诱发银屑病，且过半数报告的病例发生掌跖脓疱病或脓疱型皮疹。沙利度胺是一种新生血管抑制剂,同时又具有抑制TNF-α合成的作用。天然干扰素-α（IFN-α）产生的细胞称浆细胞样树突状细胞，它被证实在早期银屑病皮损中存在，而且抑制IFN-α可防止人皮肤移植鼠发生银屑疹。TNF-α可抑制浆细胞树突状细胞的成熟和IFN-α释放。TNF-α抑制剂治疗时可诱导皮肤IFN-α过度表达，易于诱发银屑疹[5]。加之停用沙利度胺和干扰素α-2β，外用药膏后皮损好转。由此可推测本病例突发脓疱损害是由于沙利度胺和干扰素α-2β的使用。

关于银屑病合并原发性骨髓纤维化以及肿瘤坏死因子-α抑制剂诱发银屑病的发病机制和治疗措施有待进一步研究。

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R758.63

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：1672－0709（2017）03-0263－03

2016-01-03）

张理涛，E-mail:zhanglitao@medmail.com.cn