对癫痫药物治疗的几点探讨

刘永红， 王晓丽， 陈蓓蓓， 张文娟， 沈晨曦， 王 碧

癫痫是一种慢性神经系统疾病，随着人们对癫痫认识的不断深入，非药物治疗癫痫的方法越来越多，然而口服抗癫痫药物仍然是治疗癫痫最常用的方法。但是对于以下问题：何时开始抗癫痫药物治疗、如何确定抗癫痫药物的服用剂量以及减停抗癫痫药物的依据等问题，临床观点不一，有些临床实践尚需进一步商榷。

1 何时启动抗癫痫药物治疗

对于确诊的癫痫，何时开始抗癫痫药物治疗是个复杂的问题。临床上有这样一种观点，“癫痫一旦确诊，应立即启动抗癫痫药物治疗，甚至认为，不及时用药，会导致难治性癫痫的形成”。临床上如果遇到这样的患者：患者2012年癫痫发作一次；2014年癫痫发作一次，根据国际抗癫痫联盟(ILAE)关于癫痫的定义：(1)至少出现两次无诱因(或反射性)的发作且两次发作间隔24 h以上，患者可以确诊为癫痫[1]。是否需要立即开始抗癫痫药物治疗呢？有研究显示，对于有些新诊断的癫痫患者(排除那些已知的癫痫综合征及明确的症状性癫痫)，暂时不用药物应该是安全的合适的选择，因已有研究发现70%～80%的患者在第2次发作后会有第3次发作，也就是说还有20%～30%的患者第2次发作后不会再发作[2,3]。虽然对于那些出现第一次无诱因癫痫发作后即刻使用抗癫痫药物治疗，可以减少之后第2次发作的风险，但尽早用药和推迟至第2次或多次发作后用药，不会显著提高或恶化癫痫的长期预后，生活质量也没有明显区别[4～6]。况且长期服用抗癫痫药物总是伴随副作用，尤其是发作间隔时间较长，发作次数稀少的全面强直阵挛发作及各种发作稀少的良性局灶性癫痫综合征患者[4,5]。因此，不是所有的癫痫，一经确诊，均需要立即开始药物治疗。癫痫确诊并不一定意味着治疗的开始。当然，对于有些癫痫综合征应及时治疗，比如每天频繁发作的全面性失神综合征；还有些预后不好且容易发展为难治性癫痫的诸如Landau-Kleffner、CSWS、West、Lennox-Gastaut和Dravet等综合征需要及早甚至激进的治疗来避免精神运动发育倒退[4]；一次惊厥性发作后呼吸抑制时间过长接近SUDEP的特殊患者，是需要进行药物治疗降低再次发作风险，从而避免发作可能诱发的癫痫猝死[7]。总之，对于那些发作稀少的癫痫发作，治疗应个体化，综合考虑临床，患者的意见，及社会文化因素等。

脑血管病是中老年人癫痫的常见病因，临床上还会遇到这样的情况：一个脑血管病急性期的患者，有两次或多次的癫痫发作，根据2014年ILAE关于癫痫的定义，该患者不可以诊断为癫痫，诊断应为(有诱因的)癫痫发作，该患者是否应该给予抗癫痫药物治疗呢？回答应该是肯定的，应及时给予抗癫痫药物控制多次癫痫发作。研究显示，急性期的癫痫发作会影响患者介入治疗效果，恶化患者的预后，因此，急性期的卒中患者应尽快及时进行抗癫痫药物治疗，并在进行介入治疗时也可以使用抗癫痫药物进行预防性的治疗[8]。近年的研究发现脑血管病与癫痫发作有相互影响的恶性关系，尤其是老年人新发的癫痫发作多数提示有潜在的脑血管病[8,9]。针对以上患者，有些临床医生可能会存在这样的疑问，没有诊断癫痫，使用抗癫痫药物治疗是否正确，事实上，确诊癫痫，不一定立即启动抗癫痫药物治疗，没有确诊癫痫，但是频繁的癫痫发作，可以应用抗癫痫药物治疗。但是针对癫痫发作的药物治疗时间不应该按照癫痫治疗的标准(3～5 y)。

2 癫痫药物目标剂量的确定问题

根据癫痫发作类型及癫痫综合征选择抗癫痫药物是癫痫治疗的基本原则。但是如何确定抗癫痫药物的目标剂量是个复杂的问题。临床上有这样一种现象，给予患者抗癫痫药物治疗一段时间后，进行药物血药浓度监测，如果血药浓度低于正常范围，立即加量；如果高于正常范围，立即减量。笔者认为，癫痫药物目标剂量的确定需要考虑是否用最小的药物剂量达到癫痫无发作，且患者可以耐受该药物。例如对于一个儿童典型失神癫痫发作患者，给予丙戊酸治疗，常常需要非常小的目标药物剂量即可以达到无发作，而此时如果检测血药浓度低于正常范围，是不需要增加剂量的。已有文献报道对于大多数青少年肌阵挛癫痫(JME)低剂量的丙戊酸就可以有非常显著的效果，但是他们的血药浓度常常低于正常范围[10]。针对一些药物难治性颞叶癫痫，通过逐渐增加卡马西平的剂量最终控制了癫痫发作，而此时如果检测血药浓度提示血药浓度超出最大值，是否需要给患者减药呢？如果患者的肝功能肾功能血常规检查均正常，且患者服用该剂量卡马西平没有任何不适，笔者认为维持超过血药浓度范围的剂量对于该患者是合适的。因此，癫痫药物血药浓度监测不是癫痫的治疗目标，如何做到用最小剂量的抗癫痫药物控制癫痫发作才是临床医生需要思考的问题。尤其是对于第二代抗癫痫药物，其有效血药浓度范围非常大，不同的医院采用的检测设备和方法都不尽相同，如何把握其检测结果的可信度值做进一步研究。对于血药浓度参考范围较大的抗癫痫药物，没有必要每次进行血药浓度的监测，除非出现一些不良反应或者女性妊娠期间需要监测血药浓度[11]。当然，适时进行血药浓度监测可以帮助医生评估患者服药的依从性。对于治疗浓度范围较窄的比如苯妥英钠，其治疗剂量与中毒剂量接近，特别需要注意从最小剂量缓慢加量,可以适时进行血药浓度监测[11,12]。因此，任何医学检查，包括抗癫痫药物血药浓度监测，需科学的开展，避免检测结果的不正常给患者带来不必要的担心，增加不必要的医疗费用。

3 关于抗癫痫药物的撤药问题

大多数癫痫患者通过正规的服用抗癫痫药物治疗达到无发作，是可以缓慢减停药物的，但是何时开始停药是一个复杂的问题。临床上存在这样的情况，10 y服药未发作的癫痫患者还在继续服药甚至添加抗癫痫药物治疗，医生给予上述处理的依据是患者脑电图复查结果不正常。通过对上述患者的就诊资料全面复习，发现患者的诊断是伴有中央颞区棘波发放的儿童局灶性癫痫，患者5岁开始服药至15岁一直没有癫痫发作，但是脑电图复查的结果中央区偶有棘波发放。脑电图对于减停抗癫痫药物具有一定的意义，但是，脑电图复查不正常不是绝对的不能减停药物，而且脑电图异常与癫痫减药复发的关系缺乏足够的临床医学证据。对于一些癫痫患儿，已有足够的研究支持当患者达到无发作时，是可以缓慢减停药物，儿童停药后癫痫的复发概率很低，尤其是伴中央颞棘波发放的儿童癫痫综合征、良性婴儿痉挛、儿童失神癫痫等；对于West综合征及无法确定是局灶性还是全面性发作的癫痫，复发主要取决于病因和癫痫综合征，但至少要有2 y无发作，尤其是对那些脑电图有异常放电或者局灶性发作的患者。但对于成人，仍然还没有足够的临床证据来指导那些无发作的成人如何进行减停药物，还有那些全面性癫痫综合征的患者也缺乏足够的临床证据[13]。如青少年肌阵挛癫痫，即使服药3 y未发作，复查脑电图正常，减停药物也需特别慎重。

尽管大多数研究显示脑电图异常是预后的一个不好因素，但是并没有足够的临床证据来证明他们之间具有绝对的相关性，对于那些全面性癫痫综合征比如失神、青少年肌阵挛癫痫，即使患者2～3 y无发作，EEG异常会提示高风险的复发率，但对于那些局灶性癫痫患者伴有局灶性脑电异常并不伴随临床上高风险的癫痫复发[6,14]。加之对于脑电图的解读，对于一些特殊的波形，不同的阅图人会有不同的看法，这些也是影响到患者减停药物的因素[14,15]。如何科学的减停抗癫痫药物是个复杂的问题，因为药物本身对于患者的认知及行为改变也有很大影响，对无发作的患者仅仅是因为脑电的异常给予加药需要慎重，科学的撤药可以提高患者的生活质量。

癫痫的药物治疗看似是个简单问题，但是不恰当的启动抗癫痫药物治疗、盲目的增加药物剂量等问题临床依然存在，如何更好的权衡利弊，让患者最大程度受益，是癫痫医生需要进一步研究的问题。

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